針刺治療復發性口腔潰瘍療效的Meta分析?

楊雪捷，熊 堅，鄒思婷，于海波，王丹輝，農清棟△

(1. 廣西中醫藥大學，南寧 530001； 2. 廣州中醫藥大學深圳臨床醫學院，深圳 518000)

復發性口腔潰瘍(recurrent oral ulceration,ROU)又稱復發性阿弗他潰瘍、復發性阿弗他口炎或復發性口瘡，是口腔科常見疾病之一，具有顯著的復發性、周期性和自限性等特征。本病好發于口腔的唇、頰、齒齦、舌頭等部位黏膜，反復出現單個或多個橢圓形或圓形淺表潰瘍，表面覆蓋黃色假膜，潰瘍中央凹陷、周圍黏膜充血紅腫，潰瘍局部伴有強烈的燒灼疼痛，嚴重影響患者的生活質量和生活水平。一般人群患病率為5%～25%，在患病率全球最高的美國達60%，有地區、種族、年齡和性別的差別，根據不同的種族和社會經濟階層其發病率波動于5%～50%不等[1-2]。在遷延發作間期和防治復發方面，西藥治療效果不理想，且長期全身及局部應用糖皮質激素、免疫調節劑等存在不良反應[3]。有研究表明，針灸療法治療ROU具有見效快、復發率低、副作用少等的特點，在治療ROU方面具有一定潛能和優勢，為西藥治療所不能及[4]。目前有許多針刺治療ROU的研究報道，但尚無研究者從循證醫學角度客觀分析針刺治療ROU的療效。因此，本研究對公開發表的針刺治療ROU隨機對照試驗(RTC)文獻進行Meta分析，以期為針刺治療ROU療效提供充分的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

公開發表的針刺治療ROU隨機對照研究(RTC)文獻；納入研究對象明確診斷為ROU；文獻中針刺組的干預措施為單純針刺或針刺聯合其他療法，對照組為安慰劑或口服西藥、中藥等非針刺療法；結局指標主要為臨床有效率，次要指標為潰瘍的復發率、VAS評分和潰瘍面積。

1.2 文獻排除標準

未明確診斷為ROU的研究；動物實驗相關論文、個案報道、理論探討和臨床經驗等；重復發表的文獻；文獻不完整或數據存在明顯錯誤；未設對照組的研究。

1.3 文獻檢索

全面檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫(WanFang Data)、PubMed和the Cochrane Library，采取主題詞與自由詞結合檢索方法，查找正式發表的有關針刺治療復發性口腔潰瘍的RTC文獻。中文檢索詞：“針刺”OR“針灸”AND“復發性口腔潰瘍”OR“復發性阿弗他潰瘍”OR“復發性阿弗他口炎“OR“復發性口瘡”；英文檢索詞:“Acupuncture”AND“recurrent oral ulcer”OR“recurrent aphthous ulcer”OR“recurrent aphthous stomatitis”。檢索時間為建庫至2018年10月23日。

1.4 文獻質量評價

納入研究的文獻采用Jadad量表[5]進行評價(1～5分)。其中1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。評價內容具體包括隨機序列產生：正確描述隨機方法為2分，提及“隨機”“隨機分組”等為1分；盲法：正確描述雙盲方法為2分，提及“雙盲”方法為1分；撤出與退出：描述各組退出或失訪病例的原因及例數為1分。

1.5 統計學方法

采用 Review Manager 5.3分析軟件，計數資料應用比值比(Odds ratio,OR)及其95%可信區間作為療效分析統計量，連續性變量應用比值比(Mean difference,MD)及其95%可信區間作為療效分析統計量，P<0.05 為統計學差異檢驗標準。文獻異質性差異性水平設定為P=0.1，以P<0.1 為存在異質性；同時采用I2對異質性進行定量分析，顯著性指標設定為50%，以I2>50% 為異質性較大，采用隨機效應模型進行分析；反之采用固定效應模型分析；運用漏斗圖分析潛在發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索

根據檢索策略共檢索出270篇相關文獻，根據納入和排除標準對文獻進行篩選，剔除重復文獻后得到94篇文獻，閱讀文題及摘要后剔除文獻綜述12篇，個案、驗案及理論探討4篇，不相關文獻3篇，非ROU 4篇，非針刺10篇。閱讀全文后剔除非隨機對照研究31篇，重復發表文獻2篇，不符合指標條件1篇，隨機對照不符合納入標準4篇，最終納入23篇[6-28]符合標準文獻。

2.2 納入概況

表1示，納入研究發表于1996年至今共2462例患者，患者年齡在12～75歲，各研究男女性別分布不均一，針刺治療組1285例，對照組1177例，1項研究提及不良反應。

2.3 納入研究質量評價

表2示，納入研究文獻質量評價分析，總體文獻質量不高，高質量研究1份[19]，中等質量研究5份[13,15,17-18,22]，低質量研究17份[6-12,14,16,20-21,23-28]。采取隨機數字表法5篇[15,17-19,22]，采用就診順序隨機5篇[8,10,13,16,20]，僅提及隨機13篇[6-7,9,11-12,14,21,23-28]；23份[6-28]研究均未提及盲法，2篇[13,19]文獻提及描述撤出與退出。

2.4 總有效率分析

圖1示，23個研究均[6-28]報道了總有效率，異質性檢驗情況(χ2=25.82,P=0.26,I2=15%)，各研究間同質性良好，故采用固定效應模型進行分析，其合并效應量(OR=5.64,95%CI=[4.30,7.40])，差異有統計學意義(Z=12.52,P<0.00001)，表明針刺治療ROU組總有效率優于對照組。

2.5 單純針刺對比西藥治療復發性口腔潰瘍總有效率分析

圖2示，共6個研究[12-13,17-18,25-26]對單純針刺對比西藥治療ROU總有效率進行了報道，各研究間具有同質性(χ2=1.85,P=0.87,I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析顯示[OR=7.73,95%CI(4.32,13.84),Z=6.89,P<0.00001]，單純針刺治療ROU組總有效率高于西藥組。

2.6 針刺治療復發性口腔潰瘍復發率

圖3、4示，有3個研究[7-8,22]報道了針刺治療ROU半年復發率共381例患者。異質性檢驗(P=0.17,I2=43%),采用固定效應模型合并效應量[OR=0.26,95%CI(0.15,0.45),Z=4.70,P<0.00001]。結果表明，針刺治療ROU組降低半年復發率情況優于對照組；同時4個研究[7,16,19,22]對針刺治療ROU組1年復發率進行了報道共566例患者，異質性檢驗結果(P=0.008,I2=82%)，選用隨機效應模型分析[OR=0.19,95%CI(0.07,0.53),Z=3.18,P<0.00001]。結果表明，針刺治療ROU組降低1年復發率情況優于對照組。

表1 納入研究基本情況比較

作者干預措施對照組用藥例數/例試驗組對照組性別(男/女)年齡(歲)療程(d)結局指標與療效標準隨訪時間(月)不良反應李愛珍1996[26]針刺左旋咪唑、肌肉注射轉移因子11080105/8518～6510總有效率,僅提及12未提及陳 捷等[27]2016針刺+半夏瀉心湯加減維生素C、維生素B、維生素E、左旋咪唑303014/4625～7110總有效率,僅提及18未提及黃 俊等[6]2008針刺+耳針+中藥維生素B2+西地碘含片+肌注轉移因子383032/3621～607總有效率,僅提及12未提及

表2 納入文獻質量評分比較

圖1 針刺治療復發性口腔潰瘍總有效率Meta分析森林圖

圖2 單純針刺對比西藥治療復發性口腔潰瘍總有效率Meta分析森林圖

圖3 針刺治療復發性口腔潰瘍半年復發率Meta分析森林圖

圖4 針刺治療復發性口腔潰瘍1年復發率Meta分析森林圖

2.7 針刺治療復發性口腔潰瘍VAS評分分析

圖5示，有3個研究[7,17,19]報道了針刺治療ROU的VAS評分情況，異質性檢驗(P<0.0001，I2=90%)，表明各研究間存在較大的異質性。采用隨機效應模型分析[MD=-2.00,95%CI(-2.94,-1.05)，Z=4.15，P<0.0001]，針刺組與對照組比較，森林圖表明針刺治療ROU VAS評分情況優于對照組。

圖5 針刺治療復發性口腔潰瘍VAS評分情況Meta分析森林圖

2.8 針刺治療復發性口腔潰瘍面積分析

圖6示，有2[7,17]個研究對潰瘍面積指標進行了描述，結果表明研究間具有異質性(P=0.07，I2=69%)，應用隨機效應模型分析[MD=-2.38,95%CI(-4.42,-0.35),Z=2.29,P=0.02]，表明針刺治療ROU在潰瘍面積指標方面優于對照組。

圖6 針刺治療復發性口腔潰瘍面積情況Meta分析森林圖

2.9 不良反應

有1個研究[13]報告了不良反應情況，其余研究未見報告，表明針刺治療ROU不良反應較少，安全性較高。

2.10 文獻發表偏倚

圖7示，以總有效率指標在RevMan5.3中導出漏斗圖，大部分研究的文獻集中于漏斗上半狹窄區域，所有散點左右大致對稱，僅有一個散點位于95%CI區域外，提示發表偏倚較小。

圖7 總有效率發表偏倚漏斗圖

3 討論

復發性口腔潰瘍屬于中醫學“口瘡”“口瘍”“口糜”等范疇。《素問·氣交變大論篇》云：“歲金不及，炎火乃行，長氣專勝，庶物以茂……民病口瘡，甚則心痛”。《素問·至真要大論篇》提出：“火氣內發，上為口糜”。認為本病發生以“火”邪致病為主，與時令氣候相關。《圣濟總錄》認為主要病機為“脾胃積熱，心火上炎”。目前，現代醫學對ROU的發病機制尚未完全明確。有研究表明，ROU患者存在細胞免疫功能下降和T淋巴細胞(簡稱T細胞)亞群失衡[29-30]。同時，Th1細胞釋放過多腫瘤壞死因子(TNF-α)，刺激IL-2、IL-6等炎癥細胞因子功能和數量改變，加重炎癥反應，參與促進潰瘍形成。Marchini等[31]發現，ROU患者口腔內鏈球菌屬和韋榮氏菌屬的含量低于正常水平，表明口腔菌群失調與ROU的發生有關。近年發現，在ROU患者局部潰瘍面基底細胞，固有層淋巴細胞和血管內檢測出水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、人類巨細胞病毒(HCMV)、EB病毒(EBV)相關DNA分子，提示口腔病毒群失調與復發性口腔潰瘍存在一定聯系[32-37]。針刺治療ROU具有一定優勢，大量臨床研究和動物實驗表明，針刺對機體免疫機能具有雙向良性調節作用，即針刺能使亢進或低下的免疫功能恢復到正常水平。多數研究認為，針刺可能通過調控神經-內分泌-免疫系統來實現對免疫功能的調節作用[38]。

基于當前發表證據的Meta分析結果表明，針刺為主治療ROU總有效率、復發率、VAS評分和潰瘍面積均優于非針刺對照組，單純針刺與西藥組比較總有效率更高，表明以針刺為主治療ROU的療效及安全性均較好，且針刺聯合其他療法綜合干預措施在降低復發率、改善疼痛和促進潰瘍愈合方面具有一定優勢。雖然本研究對針刺治療ROU進行了循證分析，提供了一定的參考價值，但尚存在如下不足。如納入Meta分析的臨床研究數量較少，各臨床研究樣本數量較小；納入文獻質量偏低且均為中文文獻，在實驗設計上存在隨機方法描述不完善、未提及盲法、隱藏、不良反應方面報道欠缺等問題；針刺操作存在一定主觀性，如針刺手法、辨證取穴等。綜上所述，為進一步驗證針刺治療ROU的有效性及安全性，需要更多高質量、多中心、大樣本隨機對照研究。