二丁酰環磷腺苷鈣加用琥珀酸美托洛爾治療心力衰竭合并心律失常效果及對NT-proBNP水平的影響

國小麗 楊博 胡成燕 莊曉賽 唐麗麗

(阜陽市人民醫院 1心血管內科，安徽 阜陽 236000；2心血管外科)

心力衰竭(簡稱心衰)是由多種心臟病引起的心臟結構或功能的異常，是各種心臟疾病的終末階段，死亡率較高，患者5年存活率與惡性腫瘤相當〔1,2〕。心衰常合并各種心律失常，心律失常又使心衰加重，使患者死亡風險增加，預后較差。心衰患者發生心律失常的機制較為復雜，可能與結構重構和電重構相關，電解質紊亂、神經內分泌失調及藥物毒性作用也參與其中〔3〕。因此對于合并心律失常的心衰患者采用安全、有效的治療方法至關重要。二丁酰環磷腺苷鈣(dbcAMP-Ca)是一種新型的環磷腺苷(cAMP)衍生物，較cAMP對細胞的滲透作用更強，作用時間更迅速、持久，能夠產生大量腺苷三磷酸(ATP)，使心肌細胞能量代謝增強，同時減少心律失常的發生〔4,5〕。美托洛爾是一種選擇性β1受體阻滯劑，能夠通過降低心率而抑制心肌收縮，減少心輸出量〔6〕。

理論上，美托洛爾與dbcAMP-Ca的聯用，可在機制上互相補充，通過多重途徑改善心衰，抑制心律失常發生。本研究探討加用琥珀酸美托洛爾治療心衰合并心律失常的療效性和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2019年1月間阜陽市人民醫院收治的60例老年心衰合并心律失常患者作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。納入標準：①心衰合并心律失常的診斷符合中華醫學會2014年指南標準〔7〕；②年齡≥65歲；③美國紐約心臟病協會(NYHA)分級Ⅱ～Ⅳ級；④左室射血分數(LVEF)≤40%。排除標準：①合并嚴重肝腎功能損害者；②對治療藥物不耐受者；③繼發性高血壓、瓣膜病者；④依從性差，無法完成隨訪者。患者均自知情同意。經醫院倫理委員會審查通過。患者的性別、年齡、心功能分級、心臟病類型等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較〔n(%),n=30〕

1.2方法 兩組均給予吸氧、利尿、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、醛固酮受體拮抗劑等基礎治療以糾正心衰。對照組給予40 mg dbcAMP-Ca(上海上藥第一生化藥業有限公司，批號1811718)溶于250 ml 5%的葡萄糖注射液靜脈點滴，1次/d，治療2 w。觀察組在對照組的基礎上給予口服琥珀酸美托洛爾聯合治療(阿斯利康制藥有限公司，批準文號 H20100167)，1～2片/次，1次/d，治療2 w。其他藥物治療遵循臨床診療規范。

1.3觀察指標及判定標準 ①心功能指標。治療前及治療2 w后，采用超聲心動圖測定左室舒張末期內徑(LVEDD)和LVEF。②心功能療效判定。顯效：臨床癥狀消失或明顯改善；有效：臨床癥狀改善，心功能等級改善Ⅰ級；無效：治療后臨床癥狀不變或加重，心功能無改善。有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100。③心律失常療效判定。采用24 h動態心電圖進行檢測，并采用心電圖監測試驗(ESVE)標準進行判斷。患者自身前后對比，室性期前收縮相比前抑制率大于70%，成對室性期前收縮相比之前抑制率大于80%，短陣性心動過速相比之前抑制率大于90%，即為有效。④N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平。治療前及治療2 w后，清晨采集患者空腹時靜脈血，靜置離心后冷凍，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清NT-proBNP水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4統計學分析 采用SPSS19.0軟件進行χ2及t檢驗、多元Logistic回歸分析，并繪制受試者工作特征(ROC)曲線。

2 結 果

2.1兩組心功能及心律失常療效比較 治療2 w后，觀察組心功能顯效12例，有效15例，無效3例，有效率90.0%；對照組心功能顯效10例，有效13例，無效7例，有效率76.7%，觀察組明有效率顯高于對照組(χ2=10.62,P=0.00)。觀察組心律失常有效28例，有效率93.3%；對照組心律失常有效22例，有效率73.3%，觀察組有效率明顯高于對照組(χ2=4.32，P=0.04)。

2.2兩組心功能指標與血清NT-proBNP水平比較 治療2 w后，兩組LVEF均較治療前明顯增加，且觀察組增加更明顯，差異有統計學意義(P<0.01)，兩組LVEDD均較治療前明顯下降，且觀察組下降更明顯(P<0.01)；兩組血清NT-proBNP水平均較治療前明顯下降，且觀察組下降更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組心功能指標與血清NT-proBNP水平比較

2.3多元Logistic回歸分析與ROC曲線分析 統計兩組心臟不良事件，以此為應變量，以患者的LVEF、LVEDD和NT-proBNP為自變量進行回歸分析，NT-proBNP是心衰伴心律失常患者心臟不良事件的預測因子(P=0.001)；NT-proBNP預測心衰伴心律失常患者發生心臟不良事件的ROC曲線下面積為0.633(P<0.01)，當NT-proBNP以3 720 pg/ml為切點時，其預測的敏感度和特異度分別為72.4%與75.2%，見表3。

表3 多元Logistic回歸分析比較

2.4兩組不良反應比較 治療后，對照組惡心嘔吐1例，心動過緩3例，頭疼無力2例，不良反應發生率為20.0%；觀察組惡心嘔吐2例，心動過緩2例，頭疼無力1例，不良反應發生率為16.7%，兩組不良反應比較差異無統計學意義(χ2=0.11，P=0.74)。

3 討 論

心衰是一種復雜的臨床綜合征，常由慢性心臟病導致心臟收縮與舒張功能障礙，心室充盈及泵血功能降低。患者往往因心肌收縮力下降或心肌負荷過度引起心排血量下降。心衰發病期間，心肌供血不足，心排量減少，心肌萎縮或營養障礙，心臟擴大，可誘發心律失常，從而使患者病情加重、死亡率上升〔8〕。有學者提出，對于心衰合并心律失常的患者，應首先糾正心律失常〔9〕。傳統的抗心律失常藥因負性肌力作用，往往無法用于心衰患者。此外，對于心衰患者目前臨床上常采用的血管緊張素受體抑制劑和鈣離子通道阻滯劑因其不良反應較多，患者用藥體驗不佳。美托洛爾是一種選擇性β1受體阻滯劑，在改善患者心功能，抑制癥狀惡化方面效果顯著，文獻報道，單用美托洛爾可能會抑制心肌收縮力、造成心肌功能不足〔10〕。dbcAMP-Ca是一種新型的cAMP衍生物，通過刺激機體產生大量ATP能夠有效改善心肌細胞能量代謝〔11〕。從機制上講，美托洛爾聯合dbcAMP-Ca可能會改善心衰合并心律失常患者的臨床狀況。

本研究結果說明經治療后兩組心肌收縮力和射血功能均顯著增強，心功能顯著改善。心衰合并心律失常患者的心功能指標與患者的心肌損傷程度、炎癥反應等密切相關。dbcAMP-Ca可以從多個方面改善心肌功能〔12〕：①抑制血小板聚集和黏附。dbcAMP-Ca能阻止血管平滑肌結合鈣離子，從而抑制血小板聚集，降低血管阻力和心臟負荷，提高患者的LVEF。②擴張冠狀動脈并增強心肌收縮力。dbcAMP-Ca能通過介導機體的三羧酸循環與氧化磷酸化反應從而產生大量ATP，從而改善心肌細胞能量代謝，增加心肌收縮力與心排血量。③改善心肌缺氧及缺血/再灌注損傷。dbcAMP-Ca可誘導心肌細胞耗氧量減少，保護缺血缺氧的心肌細胞，同時增加心肌供氧量，改善患者的心功能。④減少心律失常發生。dbcAMP-Ca能夠修復受損的竇房結P細胞，使竇房細胞功能改善，推遲心律失常潛伏期、縮短持續時間，從而減少心律失常的發生，改善心臟功能。

本研究觀察組聯合使用美托洛爾后顯著改善了患者的心功能與心律失常。分析原因可能是，美托洛爾通過選擇性阻斷β1受體，能夠減低患者心率，抑制心肌收縮，使心輸出量減少，有利于心室充盈和心室舒張功能的改善〔13〕；美托洛爾可抑制中樞神經突觸前膜與外周交感神經上的β受體，使去甲腎上腺素與兒茶酚胺的分泌減少，從而使血壓降低、循環阻力下降，緩解心臟后負荷，使心肌耗氧量得以降低〔14〕。綜上，dbcAMP-Ca聯合美托洛爾與單用dbcAMP-Ca相比，不增加不良反應的發生風險，安全性相當。