胸腺五肽輔助比阿培南對(duì)老年重癥肺炎患者肺功能及血清SP-A及SP-D水平的影響

王薇 田蓉 王真 秋爽 張一杰

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京 100038)

重癥肺炎是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病迅速，病程較長，致死率高〔1，2〕，常累及其他臟器。研究發(fā)現(xiàn)其主要發(fā)病機(jī)制是肺部受到細(xì)菌感染，病毒侵襲，又或者因缺氧，酸中毒而引起的損傷。重癥肺炎在普通肺炎的基礎(chǔ)上會(huì)發(fā)生多器官損傷或呼吸衰竭等臨床癥狀，因此其治療難度和病死率遠(yuǎn)大于普通肺炎，是目前威脅老年患者生存的常見疾病。目前臨床主要使用抗菌藥物比阿培南來治療該疾病，比阿培南是一種廣譜抗菌藥物，可以抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用〔3〕，可以在一定程度上控制癥狀，延緩病情，但由于老年人免疫能力下降，體質(zhì)虛弱，所以僅采用物比阿培南治療效果不佳〔4〕，療效緩慢。胸腺五肽是一種調(diào)節(jié)患者免疫功能的新型藥物，可以有效改善受感染患者的免疫力〔5〕。研究表明采用胸腺五肽輔助比阿培南治療老年重癥肺炎患者，兩者聯(lián)合使用可以起到協(xié)同作用，有效改善患者臨床癥狀。研究表明：肺表面活性蛋白(SP)A與重癥肺炎患者損傷程度有一定相關(guān)性，是機(jī)體慢性炎癥的一種指標(biāo)〔6〕，可反映肺部纖維化的程度。因此，本研究探討胸腺五肽輔助比阿培南對(duì)老年重癥肺炎患者的療效及其對(duì)于血清SP-A及SP-D水平的影響。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取2015年10月至2017年10月在首都醫(yī)科學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院治療的120例患老年重癥肺炎者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組，每組60例。對(duì)照組男32例，女28例，年齡60～75歲，平均年齡(67.93±2.32)歲；病程為1～8 d，平均病程為(3.58±1.61)d。觀察組男33例，女27例，年齡50～85歲，平均年齡(68.73±2.45)歲；病程為1～8 d，平均病程(3.67±1.64)d。兩組年齡，病程等資料經(jīng)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已獲得病人及其家屬知情同意且簽署知情同意書，同時(shí)已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》標(biāo)準(zhǔn)〔7〕；入院2天內(nèi)炎癥病變程度擴(kuò)大超過50%；需相關(guān)器械輔助呼吸且呼吸頻率大于30次每分鐘；年齡≥60周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)腺五肽過敏患者；比阿培南過敏患者；全身重度感染患者；惡性腫瘤及肺部腫瘤患者；肺結(jié)核患者；肺部真菌感染患者。

1.3治療方法 兩組患者入院后均給予相同的飲食控制，運(yùn)動(dòng)療法及化痰止咳，抗感染，抗炎，退熱和氧氣吸入治療等一般治療。對(duì)照組將每0.3 g比阿培南〔石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090365，生產(chǎn)批號(hào)：201792-170610，規(guī)格 0.3 g〕溶解于100 ml生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注，成人每日0.6 g，分2次滴注，每次30～60 min，每8 h給藥1次。觀察組聯(lián)合胸腺五肽(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058462，規(guī)格10 mg)。將10 mg胸腺五肽溶解于100 ml生理鹽水中，靜脈注射。兩組患者療程為2 w。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1療效指標(biāo) 觀察兩組患者治療情況，根據(jù)療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)〔7〕劃分：無效即為患者喘息，咳嗽等癥狀完全無好轉(zhuǎn)，肺部啰音恢復(fù)時(shí)間完全未縮短；有效即為患者的喘息、咳嗽等癥狀有一定程度的好轉(zhuǎn)，肺部啰音恢復(fù)時(shí)間一定程度縮短；顯效即為患者喘息、咳嗽等癥狀有明顯的好轉(zhuǎn)，肺部啰音恢復(fù)時(shí)間有明顯縮短。根據(jù)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)劃分為顯效、有效、無效三組?？傆行?(有效+顯效)/總?cè)藬?shù)×100%。

1.4.2血清SP-A及SP-D水平 分別采集兩組患者剛?cè)朐簳r(shí)及治療結(jié)束后的空腹肘靜脈血5 ml，離心10 min，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，取上層血清置于-70℃下保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)中的雙抗體夾心法檢測血清SP-A及SP-D水平。采用江萊生物有限公司試劑盒。

1.4.3T淋巴細(xì)胞亞群水平 采用貝克曼庫爾特DxFLEX型流式細(xì)胞儀檢測患者入院時(shí)，治療1 w后及治療2 w后的T淋巴細(xì)胞亞群水平。

1.4.4相關(guān)炎癥因子水平 分析比較兩組患者術(shù)前、治療1 w后、治療2 w后的相關(guān)血清炎癥因子水平變化。具體采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定白細(xì)胞介素(IL)-6，IL-1及腫瘤壞死因子(TNF)-α；采用免疫擴(kuò)散法檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)。

1.4.5不良反應(yīng)發(fā)生率監(jiān)測 在為期2 w的治療過程中，觀測統(tǒng)計(jì)患者是否出現(xiàn)皮疹，血小板降低，胃腸道反應(yīng)，肝腎損傷等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行方差分析、t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效指標(biāo)比較 觀察組總有效率(90%，顯效22例，有效32例、無效6例)明顯高于對(duì)照組(65%，顯效17例，有效22例，無效21例)，差異性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2血清SP-A及SP-D水平比較 兩組治療后SP-A及SP-D水平均明顯增加，并且觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清SP-A及SP-D水平比較

2.3T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療1 w后及治療2 w后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著升高，同時(shí)CD8+數(shù)值顯著下降。且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組，而CD8+水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.4相關(guān)炎癥因子水平比較 與治療前比較，兩組治療后1 w、2 w炎癥因子水平明顯降低，且觀察組水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后相關(guān)炎癥因子水平比較

2.5不良反應(yīng)發(fā)生率 對(duì)照組與觀察組組治療過程中不良反應(yīng)主要包括皮疹(1例 vs 1例)，血小板降低(0例 vs 1例)，胃腸道反應(yīng)(3例 vs 1例)，肝腎功能損傷(2例 vs 1例)等，其中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(6.67%)與對(duì)照組(10.00%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

重癥肺炎是一種累及其他器官的多發(fā)性呼吸系統(tǒng)疾病，致死率高，病情發(fā)展迅速。主要臨床表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)感染，并且同時(shí)伴有心肌炎，腦炎，呼吸窘迫甚至嚴(yán)重者伴有中毒性休克及心力衰竭。是一種威脅老年人健康的常見疾病，目前臨床研究表明：發(fā)病的主要原因是重癥肺炎可以誘發(fā)機(jī)體釋放出大量可以嚴(yán)重?fù)p害機(jī)體的炎性因子，可導(dǎo)致“瀑布樣炎癥反應(yīng)”，使機(jī)體內(nèi)抑制炎癥的因子失調(diào)〔8〕。并且損害機(jī)體的同時(shí)也嚴(yán)重破壞機(jī)體的免疫系統(tǒng)，具體表現(xiàn)在T淋巴細(xì)胞減少，而細(xì)胞毒性因子增多，兩者平衡失調(diào)〔9〕。

比阿培南是目前可選用的最佳廣譜性碳青霉烯類抗菌藥物，對(duì)需氧菌，革蘭陰性及革蘭陽性菌均有較好的抑制作用，并且對(duì)可以產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌效果尤佳。它可以抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，相比其他抗菌藥，比阿培南在分子結(jié)構(gòu)上更穩(wěn)定，在用藥的過程中不需要使用脫氫肽酶抑制劑，可以單獨(dú)使用。同時(shí)其透過細(xì)胞膜〔10，11〕能力也優(yōu)于其他抗菌藥，大大地提高了臨床療效，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于重癥肺炎的臨床治療。隨著近年來研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)胸腺五肽可以有效增強(qiáng)重癥感染及化療患者的免疫力，促進(jìn)患者康復(fù)〔12〕。本研究采用胸腺五肽和比阿培南治療老年重癥肺炎患者。研究結(jié)果顯示：胸腺五肽輔助比阿培南可以顯著改善患者T淋巴細(xì)胞的分布平衡，提升機(jī)體的免疫功能。具體表現(xiàn)在：經(jīng)治療后，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高，CD8+水平下降并且幅度均高于僅應(yīng)用比阿培南治療的患者。經(jīng)過進(jìn)一步的研究觀察，本研究還發(fā)現(xiàn)：胸腺五肽可顯著減低機(jī)體內(nèi)的炎性因子水平，治療后，患者CRP、IL-6、IL-1、TNF-α均有明顯幅度的下降，且觀察組患者炎癥因子水平明顯低于對(duì)照組。此結(jié)果與郭剛等〔13〕研究結(jié)果相符。分析其原因，可能是胸腺五肽與T淋巴細(xì)胞受體結(jié)合后增強(qiáng)了環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平，誘導(dǎo)T細(xì)胞分化及細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，增強(qiáng)了機(jī)體免疫力。并且胸腺五肽還可以在一定程度上增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的能力，延緩T細(xì)胞的凋亡〔14〕，與蘭志偉等〔15〕所得實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符。因此，胸腺五肽和比阿培南治療老年重癥肺炎患者有更加顯著的療效，兩者聯(lián)合使用可以有效降低炎癥因子水平，加強(qiáng)患者免疫力。

血清SP-A及SP-D是一種肺表面活性蛋白，可以通過有效的減少組胺的釋放進(jìn)而使巨噬細(xì)胞及肺泡中的中心粒細(xì)胞的活性增強(qiáng)，促使其抑制或殺滅相應(yīng)變應(yīng)原，抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)。同時(shí)誘導(dǎo)免疫球蛋白分泌從而促進(jìn)機(jī)體免疫功能和防御功能的調(diào)節(jié)〔16〕。因此，通過調(diào)節(jié)血清SP-A及SP-D水平目前已成為臨床治療重癥肺炎的一種新手段。胸腺五肽是一種復(fù)合制劑，由5種氨基酸合成，可以用于免疫系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)。其主要作用機(jī)制是誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的增殖分化。研究表明，胸腺五肽除可誘導(dǎo)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增之外還可以增強(qiáng)細(xì)胞表面淋巴因子受體水平及其分泌的如干擾素、IL等淋巴因子的水平。與此同時(shí)，胸腺五肽通過對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)從而增強(qiáng)自然殺傷(NK)細(xì)胞的功能也是其改善機(jī)體免疫的重要機(jī)制。胸腺五肽通過對(duì)T細(xì)胞，NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)改善機(jī)體免疫，抑制機(jī)體炎癥因子，這與席蓓莉〔17〕的觀點(diǎn)相符合。并且由于其對(duì)免疫的改善能力強(qiáng)已多用于惡性腫瘤放療的治療過程中〔18〕，也與本文的觀點(diǎn)相互佐證。本研究數(shù)據(jù)表明胸腺五肽輔助比阿培南對(duì)老年重癥肺炎發(fā)揮治療效果機(jī)制確與其調(diào)節(jié)血清SP-A及SP-D水平有關(guān)。綜上所述，胸腺五肽輔助比阿培南能顯著改善老年重癥肺炎患者臨床癥狀，可能與其能明顯升高血清SP-A及SP-D水平，降低炎性因子有關(guān)，通過加強(qiáng)患者的局部氣道防御能力并且改善患者免疫功能來改善患者臨床指征。