高血壓腎損害應用不同劑量阿法骨化醇治療的臨床療效和安全性

王紅 苑玉聰 張瑞英 王學敏 趙訊 許沙沙

(哈勵遜國際和平醫院，河北 衡水 053000)

高血壓發病率高，且治療率、控制率低〔1〕。腎功能損害是原發性高血壓發生最嚴重的并發癥之一〔3〕。約有18%的高血壓患者會出現腎功能障礙，并且隨著病情進展，部分患者會進入尿毒癥期，約有10%患者會進入終末期腎衰〔4〕。近年來高血壓腎損害發病率逐年遞增，但由于治療手段有限，腎損害往往不可逆轉，最終進入腎衰竭階段，增加了家庭及社會負擔。因此積極尋找防治高血壓腎損害的有效藥物及研究其作用機制已經成為當今醫學界的重要課題。微炎癥狀態、腎素-血管緊張素系統(RAS)過度活化在高血壓腎損害的發生、發展中扮演著重要角色〔1〕。阿法骨化醇是體內維生素D3最重要的代謝活性產物之一，研究證實阿法骨化醇除了經典的調節鈣磷代謝作用外，還被認為具有抗炎癥反應〔2〕、抑制RAS〔3〕、減少蛋白尿〔4〕、改善腎小球和腎小管間質纖維化〔5〕等腎臟保護作用。

目前阿法骨化醇已用于治療腎病綜合征、狼瘡性腎炎、糖尿病腎病等多種慢性腎臟疾病〔6〕，并取得了一定的臨床成果，但其對高血壓腎損害的干預效果研究甚少，國內外文獻也少有此方面的相關報道。本研究將觀察阿法骨化醇治療高血壓腎損害的療效與安全性，探討其不同劑量對高血壓腎損害的影響，期待為高血壓腎損傷提供新的治療思路，為臨床合理用藥提供基礎依據。

1 資料與方法

1.1研究對象與分組 收集2016年7月至2017年12月就診于哈勵遜國際和平醫院腎內科的高血壓腎損害患者180例，男92例，女88例，年齡38～75周歲，平均年齡為(62.34±7.26)歲。利用隨機數字表法分為3組，分別為A組60例：男31例，女29例，年齡40～69歲，平均(61.25±8.57)歲，病程(2.23±3.49)年，B組60例：男27例，女33例，年齡40～72歲，平均(62.34±7.62)歲，病程(3.47±1.53)年。C組：男34例，女26例，年齡38～75歲，平均(62.09±7.95)歲，病程(2.23±2.48)年。3組患者性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案通過醫院倫理委員會輪理審查，入選患者或家屬均知情同意且簽署了知情同意書。

1.2納入標準 病例均符合慢性腎臟病臨床實踐指南(K/DOQI)提出的高血壓腎損害的定義：①以高血壓起病，即收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，或長期服用降壓藥控制血壓在正常范圍，而后出現尿檢異常；②24 h尿蛋白定量0.5～3.0 g,伴或不伴血尿。③IgA腎病(IgAN)Lee分級≤Ⅲ級。④腎活檢符合高血壓腎損害的病理改變。

1.3排除標準 ①入選前2 w急性感染者；②1個月內服用過鈣劑及維生素D制劑者；③3個月內手術、外傷，發生過急性心血管事件，新發的腦血管疾病者，肝、肺存在嚴重疾患者；④合并甲狀旁腺功能亢進、甲狀旁腺功能低下、代謝性骨病、惡性腫瘤及自身免疫性疾病者。⑤原發性腎小球疾病合并高血壓者，糖尿病、肥胖、高尿酸等所致的繼發性腎臟疾病，非高血壓因素所致的血栓性微血管病變及硬化性腎炎。⑥依從性差或對阿法骨化醇軟膠囊過敏者。

1.4治療方法 研究開始前2 w給予3組高血壓腎損害常規降壓、降脂治療〔降壓藥物選擇血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥(ARB)+鈣通道阻滯藥(CCB)，降脂藥物選擇氟伐他汀〕，使血壓、血脂控制在正常范圍內；2 w后C組繼續常規降壓降脂治療，A組在原治療基礎上加用阿法骨化醇軟膠囊口服(阿法迪三，0.25 μg×10 粒/盒，以色列梯瓦制藥工業有限公司)，0.25 μg/次，1次/d，療程12 w。B組在原治療基礎上加用阿法骨化醇軟膠囊口服(阿法迪三，0.25 μg×10 粒/盒，以色列梯瓦制藥工業有限公司)，0.50 μg/次，1次/d，療程12 w。血壓效果控制不佳時，給予鈣離子拮抗劑。用藥期間，所有患者給予相同劑量的貝那普利進行保腎。

1.5觀察指標和檢測方法

1.5.1血清學檢測 晨起空腹時采集3組患者上肢外周靜脈血5 ml，采用酶聯免疫吸附試驗測定外周血中鈣、磷、堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺素(PTH)變化。采用日立7600型全自動生化分析儀檢測患者血清中的尿素氮(BUN)，血肌酐(Scr)、血胱抑素(Cys)-C水平，治療療程(12 w)結束后重復采血檢測以上指標。

1.5.2尿液檢測 采集3組采血前1 d的24 h尿液，用量筒測量并記錄，充分混勻，取其中的15 ml用雙縮脲法測定24 h蛋白水平，治療療程(12 w)結束后以相同方法留取尿液進行檢測。

1.5.3不良反應的記錄 門診隨訪記錄3組在服藥期間發生的不反應(如皮疹、胃腸不適、骨痛、肌無力等)的發生情況。

1.6統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行χ2檢驗、配對t檢驗、單因素方差分析。

2 結 果

2.1血清學檢測結果 治療前 A、B兩組鈣、磷、PTH、BUN、Cys-C與C組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，A、B兩組鈣、磷、PTH、BUN、Cys-C與C組比較，差異有統計學意義(P<0.05)；B組血鈣比A組明顯升高，PTH水平明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。3組ALP、Scr治療前后差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組血治療前后清學檢測結果

2.2尿液檢測結果 治療前，3組24 h尿蛋白差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，3組24 h尿蛋白均低于治療前，且A、B兩組的24 h尿蛋白明顯低于C組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后24 h尿蛋白檢測結果

2.3不良反應結果 3組不良反應發生率無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組臨床不良反應比較〔n(%),n=60〕

3 討 論

近年來，隨著我國經濟的飛速發展，生活飲食習慣的改變及步入老齡化社會，原發性高血壓發病率逐年增高，而其可引起全身動脈硬化、造成心、腦、腎等重要器官功能異常，腎臟是受累的重要靶器官之一〔7，8〕。約有18%的原發性高血壓患者最終會出現腎功能不全，嚴重者可發展為尿毒癥，甚至危及生命，所以，早期發現高血壓患者腎功能異常病盡早給予干預，可以有效改善腎功能，避免進一步惡化，進一步提高患者生活質量〔9，10〕。阿法骨化醇是骨化三醇的前體藥物，它可以促進腸道對鈣的吸收，而且不經過腎臟，只需要經過肝臟微粒體的25-羥化酶催化就可以生成活性D3，可以較好地調節低鈣、高磷狀態〔11〕。

本研究應用不同劑量的阿法骨化醇和常規藥物對比用來治療原發性高血壓引起的腎功能異常患者，結果發現經過12 w應用阿法骨化醇軟膠囊治療患者血鈣明顯升高，而磷明顯降低，PTH明顯降低。又有大量臨床研究發現慢性腎衰患者對存在活性維生素D生成的大量缺乏，所以往往導致患者出現低鈣、高磷血癥現象，因此大量并發癥引起患者生活質量的下降，甚至導致死亡。本研究說明阿法骨化醇對腎臟所致低鈣血癥、高磷血癥效果明顯。阿法骨化醇作用于甲狀旁腺，但在慢性腎功能不全，腎小管酸中毒，腸吸收不良綜合征及妊娠等情況下，甲狀旁腺長期受到低血鈣癥或高血磷癥的刺激而分泌過量的甲狀旁腺素，會引起繼發性甲狀旁腺功能亢進，伴有不同程度的甲狀旁腺增生〔12〕。而本實驗A與B組服藥阿法骨化醇12 w后PTH均下降，證明阿法骨化醇能有效降低血中PTH水平。本研究還發現ALP、Scr與治療前相比，均有所下降。也說明服用阿法骨化醇至少不會加重患者氮質血癥的危險。BUN和Scr是腎功能的兩個最重要的指標，在腎損害早期時，這兩個值可在正常范圍或者稍偏高，而本研究經過治療后兩個指標均有所下降，證明阿法骨化醇可以延緩高血壓伴腎損害的進展，并且具有積極作用。

有研究顯示，沒有任何干預情況下，長時間持續蛋白尿患者的腎功能將出現不可逆轉的損害，甚至可發展為尿毒癥〔13，14〕。本研究說明應用阿法骨化醇能改善或減輕患者腎損害。

本研究中患者均未出現明顯不良反應，說明阿法骨化醇能改善患者皮疹、肌無力等癥狀，臨床應用較安全，不會給患者帶來更多的不良反應。

綜上所述，在治療由高血壓引起的慢性腎損害患者中應用阿法骨化醇治療，本研究初步證明應用劑量為0.5 μg/d能很大程度糾正患者低鈣血癥，高磷血癥，緩解繼發性甲狀旁腺功能亢進，而且補水加重氮質血癥水平，能夠降低慢性腎功能損害帶來的并發癥，對提高患者生活質量有十分重要的意義，在臨床上應用安全。