血清抗磷脂酶A2受體抗體在老年特發性膜性腎病的臨床價值

劉海琴 劉文花 胡文博 李瑜琳 王愛兵

(青海省人民醫院腎內科，青海 西寧 810007)

特發性膜性腎病(IMN)作為成人原發性腎病綜合征中常見病理類型之一，是一種自身免疫性疾病〔1〕。IMN臨床癥狀以大量蛋白尿為主，伴慢性腎功能減退及心血管并發癥和血栓。本病病因尚未完全明確，以中老年患者居多，病理上以腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積及基底膜彌漫增厚為典型特征。盡管約30%的患者能夠自發緩解病情，但仍有部分患者逐漸發展為終末期腎病〔2〕。先前IMN的診斷主要依賴于腎活檢病理檢查和電鏡檢查，但因腎臟穿刺術易造成穿刺部位感染及腎周血腫等原因，導致該活檢病理檢查臨床可行性受限。人腎小球足細胞膜上的一種跨膜蛋白——磷脂酶A2受體(PLA2R)是IMN的靶抗原〔3〕。目前國內對抗PLA2R抗體(anti-PLA2R-ab)作為IMN具有診斷意義的生物標志物的報道較少。本研究分析血清抗PLA2R-ab在老年IMN的診療意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年11月至2018年5月青海省人民醫院腎內科收治的膜性腎病的老年患者109例，所有患者根據經皮腎穿刺活檢病理檢查結果，分為IMN組57例和非IMN組52例。另選取同期健康體檢的老年人50例作為對照組。所有患者為初診入院，排除有激素或免疫抑制劑治療史患者及不能遵從醫囑、不能積極配合檢查和隨訪者。IMN組男35例，女22例，年齡60～75歲，平均年齡為(64.4±6.7)歲。IMN分期，Ⅰ期18例，Ⅱ期24例，Ⅲ期8例，Ⅳ期7例。非IMN組男30例，女22例，年齡62～76歲，平均年齡(65.4±7.3)歲。病例類型包括狼瘡性膜性腎病(MN)7例，乙型肝炎相關MN 11例，腫瘤相關MN 20例，藥物相關MN 14例。對照組男28例，女22例，年齡60～74歲，平均年齡(63.7±8.4)歲。3組間性別及年齡均無統計學差異(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2治療方法 IMN組根據2012年改善全球腎臟病預后(KIDGO)指南進行治療，包括利尿，降壓，降血糖，降血脂，抗凝等基礎治療及醋酸潑尼松、環磷酰胺等糖皮質激素和免疫抑制劑治療。治療過程中根據患者耐受及血藥濃度等隨時調整劑量。非IMN組患者根據誘發的病因進行相應的治療。

1.3觀察指標 受試者均于清晨采集空腹靜脈血5 ml，以3 500 r/min離心10 min，分離血清待測。自行收集的24 h尿液標本。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清中抗PLA2R抗體水平，當抗體濃度≥20 RU/ml時，即判定為陽性。采用羅氏示差脈沖極譜法全自動生化儀檢測血清白蛋白(Alb，g/L)、內生肌酐清除率(Ccr，ml/min)、24 h尿蛋白量(24 hpro，g/d)。

1.4統計學方法 使用SPSS18.0軟件進行單因素方差分析、Holm-Sidak檢驗、獨立樣本t檢驗、Spearman分析、χ2檢驗。

2 結 果

2.1抗PLA2R-ab陽性率及診斷價值 IMN組抗PLA2R-ab陽性率，顯著高于非IMN組和對照組(P<0.05)。IMN組Alb和Ccr水平顯著低于對照組，24 hpro水平顯著高于非IMN組和對照組，與腎活檢病理結果相比較，抗PLA2R-ab對IMN診斷的敏感度為84.1%，特異度為97.1%，陽性預測值94.1%，陰性預測值91.7%。見表1。

表1 各組抗PLA2R-ab陽性率及ALb、24 hpro、Ccr水平比較

2.2IMN組抗PLA2R-ab陽性與陰性的指標對比 將IMN組患者根據抗PLA2R-ab是否陽性分為抗PLA2R-ab+組48例和抗PLA2R-ab-組9例，組間比較，抗PLA2R-ab+組Alb水平顯著低于抗PLA2R-ab-組，24 hpro水平顯著高于抗PLA2R-ab-組(P<0.05)，Ccr水平不存在顯著差異(P>0.05)，見表2。

表2 IMN組抗PLA2R抗體陽性與陰性的指標對比

2.3抗PLA2R-ab+組抗體與Alb、24 hpro、Ccr的相關性 抗PLA2R-ab+患者抗體含量與Alb水平呈負相關(r=-0.642，P<0.05)，與24 hpro呈正相關(r=0.705，P<0.05)；見圖1，與Ccr無相關性(r=0.136，P>0.05)。

圖1 抗PLA2R-ab+患者抗體含量與Alb、24 hpro的相關性

3 討 論

膜性腎小球病作為臨床常見病，常見于中老年人，是原發性腎小球疾病中導致慢性腎衰竭的重要原因〔4〕。IMN的發病機制尚不十分明確，目前認為與免疫功能障礙密切相關〔5〕。IMN的預后多樣，在臨床上，診斷腎臟病病理類型的金指標是腎組織活檢病理診斷。但作為一種有創性檢查，且可能引起一系列并發癥，目前老年患者行腎穿刺腎病理檢查的應用受限，其病理類型和腎臟病變程度往往難以明確〔6〕，使用價格昂貴、有潛在毒性作用的免疫抑制劑治療，且采用何種及何時進行治療均存在一定的爭議〔7〕。據報道，IMN臨床表現和預后差異很大，10%～20%的患者能夠自行緩解，也有20%～40%的患者在10年內逐漸進展至終末期腎臟病〔8〕。研究顯示，年齡、腎功能、蛋白尿、性別等因素可間接作為IMN的危險因素，但這些因素尚無法準確預測疾病的進程及使用免疫抑制治療及停止的時機〔9〕。因此，明確疾病病因，探討較為可靠的生物標志物，據此對于IMN進行精準治療，對于患者的診斷、治療監測、預后判斷等具有重要的臨床價值〔10,11〕。

Beck等〔12〕在IMN患者血清中檢測到M 型磷脂酶A2受體(PLA2R)1且主要為IgG4 亞型。PLA2R1分子質量為185 000，是存在于腎小球足細胞膜上的一種多功能M型糖蛋白受體，表達量較豐富〔13〕。PLA2R作為Ⅰ型跨細胞膜受體，常與IgG4共同定位于沉積的腎小球基底膜中免疫復合物〔14〕。多項報道顯示，在IMN患者血循環中檢測到抗PLA2R自身抗體的陽性率高達70%以上，而在繼發性膜性腎病(SMN)及其他腎臟疾病、自身免疫性疾病、健康對照人群中均未見或偶見〔15,16〕。此外，研究發現，PLA2R滴度與蛋白尿水平具有相關性；還有研究發現PLA2R的基因多態性與IMN疾病的易感性相關〔17〕，提示PLA2R是IMN 患者自身抗體的重要靶抗原。血清抗PLA2R 抗體水平與IMN疾病活動度及24 hpro排泄量有關。當患者自發緩解或治療誘導緩解時，血清抗PLA2R 抗體水平明顯下降，當IMN疾病復發時又明顯升高〔18〕，因此，在IMN疾病的發病、進程、臨床結局中，具有重要的作用。馬蓮子等〔19〕探討血清PLA2R1在IMN的診斷及判斷病情的應用價值，結果發現與腎穿刺活檢病理診斷相比較，其總符合率達90.9%，經一致性分析，Kappa 系數達0.795，認為血清PLA2R1對于IMN具有較高的特異性和敏感性，可作用IMN診斷及鑒別診斷的特征性生物學標志物。

24 hpro、Alb是反映腎臟功能進展的重要指標，也是影響腎臟疾病預后的獨立危險因素，Ccr是反映早期腎小球損害的重要指標。結果提示抗PLA2R-ab作為一種特異度較高的IMN血清學指標，能夠可以輔助IMN的診斷，評估IMN的病情程度、預后等，如果可以隨訪觀察抗PLA2R-ab的含量變化，還可以有助于預測疾病的復發和緩解。

綜上所述，通過對IMN患者血清抗PLA2R抗體的監測，能夠了解患者病情，為病情及療效判斷提供參考依據。但本研究樣本量較小，且為單中心研究，PLA2R與臨床、病理及預后的相關結果仍有待多中心、大樣本、隨訪時間較長的研究進一步探討。