鹽酸普拉克索聯(lián)合丁苯酞軟膠囊對老年帕金森病癡呆的療效

田鳳 劉春紅 姚恩生 梁華峰 唐娟 高源 張惠麗

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，新疆 石河子 832000)

帕金森病(PD)是中老年人常見的神經(jīng)精神疾病，其病理機(jī)制為黑質(zhì)紋狀體及其通路多巴胺神經(jīng)功能受損〔1〕，而頻繁和嚴(yán)重的神經(jīng)精神癥狀會(huì)給患者和護(hù)理人員帶來高度的痛苦，降低他們的生活質(zhì)量〔2〕。PD癡呆(PDD)是PD相關(guān)的一個(gè)常見問題，并且明顯與發(fā)病率和死亡率相關(guān)〔3〕。研究顯示，氧化應(yīng)激能夠促使PD模型中黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性死亡，且約有30%的PD患者會(huì)發(fā)展為PDD，存在明顯的認(rèn)知功能障礙，加重患者的病情〔4〕，目前如膽堿酯酶抑制劑或美金剛等藥物治療，雖有一定效果，但不理想。本研究旨在分析鹽酸普拉克索聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療老年P(guān)DD的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年4月至2018年4月在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院診治的PD患者102例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》中PD診斷標(biāo)準(zhǔn)者〔5〕；②生命體征平穩(wěn)，可完成各項(xiàng)評定；③自愿參加本研究，并簽署知曉同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并分裂癥或其他重癥精神病者；②因其他因素導(dǎo)致癡呆者；③嚴(yán)重心、腦、腎功能不全者；④曾接受手術(shù)治療的原發(fā)性PD者；⑤PD疊加綜合征和繼發(fā)性PD綜合征者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組51例，其中觀察組男34例，女17例，年齡60～80歲，平均(64.26±4.36)歲；病程1～10年，平均(6.12±2.43)年；Hoehn-Yahr分期〔6〕：Ⅰ～Ⅱ期5例；Ⅲ期15例，Ⅳ～Ⅴ期31例；教育年限：≤6年6例，7～9年12例，10～14年22例，≥15年11例，平均(11.57±3.54)年；對照組男31例，女20例，年齡61～80歲，平均(63.65±4.86)歲；病程1～11年，平均(6.03±2.65)年；Hoehn-Yahr分期〔6〕：Ⅰ～Ⅱ期7例；Ⅲ期14例，Ⅳ～Ⅴ期30例；教育年限：≤6年5例，7～9年14例，10～14年20例，≥15年12例。兩組的性別、年齡、病程、教育年限、Hoehn-Yahr分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均衡可比。

1.2治療方法 患者均采用常規(guī)藥物治療，即多巴絲肼膠囊〔上海福達(dá)制藥有限公司，規(guī)格0.125 g(左旋多巴：0.1 g，芐絲肼：25 mg)；國藥準(zhǔn)字H20143411)〕，125 mg/次，3次/d，治療過程維持劑量不變。對照組在此基礎(chǔ)上口服鹽酸普拉克索(德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，規(guī)格1 mg/片；國藥準(zhǔn)字H20140918)，初始劑量0.5 mg/次，3次/d，同時(shí)根據(jù)每位患者的自身情況酌情增加至患者耐受的劑量(最高4.5 mg/d)。觀察組在對照組的治療基礎(chǔ)上口服丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格0.1 g/片；國藥準(zhǔn)字H20050299)，0.2 g/次，3次/d。兩組均持續(xù)治療3個(gè)月，同時(shí)注意患者的臨床癥狀及病情變化。

1.3觀察指標(biāo)與評定標(biāo)準(zhǔn) 兩組均在治療前、治療3個(gè)月后評估患者的臨床效果、認(rèn)知功能、日常生活能力、相關(guān)因子水平變化情況。

(1)認(rèn)知功能障礙：采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)〔7〕評估患者的總體認(rèn)知功能，總分為30分。該量表包括即刻與短時(shí)記憶、計(jì)算、閱讀理解、視空間執(zhí)行功能、定向力、語言復(fù)述及言語理解與表達(dá)等。其中底線分值：文盲18分，小學(xué)21分，中學(xué)及中學(xué)以上25分。分值越高提示患者的認(rèn)知功能越好。(2)認(rèn)知功能：采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)〔8〕進(jìn)行患者的認(rèn)知功能評定：基于MMSE來篩查有輕度認(rèn)知功能障礙患者，包括7個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域：定向力、視空間執(zhí)行能力、抽象思維、注意、短時(shí)記憶、語言及命名，共30條目總分30分。其中認(rèn)知正常≥26分，分?jǐn)?shù)越低認(rèn)知功能越差。(3)統(tǒng)一PD評定量表(UPDRS)〔9〕主要包括4大項(xiàng)：精神、行為與情緒(智力損害、思維障礙、抑郁、動(dòng)力或始動(dòng)力)，日常生活活動(dòng)(言語、唾液分泌、吞咽、書寫、切割食物和使用餐具、穿衣、個(gè)人衛(wèi)生、床上翻身和蓋被褥、跌倒、行走中被僵住、步行、震顫、與PD有關(guān)的感覺主訴)，運(yùn)動(dòng)檢查(言語表達(dá)、面部表情、靜止性震顫、手部動(dòng)作性或姿勢性震顫、強(qiáng)直、手指拍打試驗(yàn)、手運(yùn)動(dòng)、輪替動(dòng)作、腿部靈活性、座椅起立、姿勢、步態(tài)、姿勢平衡、軀體少動(dòng))，治療并發(fā)癥(記錄過去1 w情況——異動(dòng)癥、殘疾、痛性異動(dòng)癥所致疼痛的程度、清晨肌張力障礙、是否能與不能根據(jù)服藥時(shí)間預(yù)測、是否會(huì)突然出現(xiàn)、平均覺醒狀態(tài)時(shí)間的比例、患者有無食欲減退、惡心或嘔吐、是否有睡眠障礙、站立是否有低血壓或感覺頭暈)，修改Hoehn-Yahr分期，Schwab與英格蘭日常生活活動(dòng)量表。其中每項(xiàng)計(jì)分0.0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0。(4)日常生活能力(ADL)〔10〕：采用日常生活能力ADL量表對患者的ADL進(jìn)行評定，總分100分，其中生活完全不能自理(≤19分)，需他人幫助方可進(jìn)行簡單自理活動(dòng)(20～39分)，部分生活需他人幫助(40～59分)，生活自理(≥60分)。(5)相關(guān)因子：在治療前、治療3個(gè)月后抽取早晨口服靜脈血5 ml，以3 000 r/min速度離心5 min分離血清(離心半徑15 cm)，-20℃下保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清胱抑素(Cys)C、重組人PD蛋白(PARK)7、神經(jīng)營養(yǎng)因子(NT)-3。

1.4臨床療效標(biāo)準(zhǔn)〔5〕顯效：臨床主癥狀消失，患者神經(jīng)功能明顯恢復(fù)，可正常交際，生活自理；有效：臨床癥狀明顯改善，可進(jìn)行部分生活的自理，仍存在智力方面部分障礙，反應(yīng)遲鈍；無效：較治療前各項(xiàng)癥狀均無明顯變化甚至加重?？傆行?1-無效率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS16.0進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 治療3個(gè)月后，觀察組的臨床療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%)，n=51〕

2.2兩組治療前后相關(guān)評分比較 治療前，兩組MMSE評分、MoCA評分、ADL評分及UPDRS評分對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療3個(gè)月后，兩組MMSE評分、MoCA評分、ADL評分均明顯提高，UPDRS評分明顯下降(P<0.05)，且觀察組的MMSE評分、MoCA評分、ADL評分均明顯高于對照組，UPDRS評分低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后相關(guān)評分比較

2.3兩組治療前后相關(guān)因子CysC、PARK7、NT-3水平變化比較 治療前，兩組CysC、PARK7、NT-3水平對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組CysC、PARK7水平均明顯降低，NT-3水平明顯上升(P<0.05)，且觀察組CysC、PARK7、NT-3水平改善效果優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后CysC、PARK7、NT-3水平變化比較

2.4兩組治療期間的不良反應(yīng)比較 兩組均沒有發(fā)生明顯的不良反應(yīng)及肝腎功能異常。觀察組與對照組出現(xiàn)嗜睡、頭暈、胃腸不適、開關(guān)現(xiàn)象癥狀對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(6例vs 8例，P>0.05)。

3 討 論

PD是一種神經(jīng)退行性疾病，通常表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)癥狀。目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于運(yùn)動(dòng)癥狀和體征，雖然主要特征包括運(yùn)動(dòng)癥狀，但神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)病理學(xué)變化并不局限于運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域，而是更廣泛〔11〕。隨著其眾所周知的運(yùn)動(dòng)癥狀，大多數(shù)患者出現(xiàn)睡眠障礙，認(rèn)知和行為改變及自主神經(jīng)功能障礙。PDD的認(rèn)知特征是執(zhí)行，視覺空間功能和注意力的主要缺陷，冷漠，抑郁癥狀，視幻覺和妄想是常見的行為癥狀，而主要的生化缺陷是膽堿能，膽堿酯酶抑制劑是PDD的首選治療方法〔12〕。

在過去的5年里，已經(jīng)公布的輕度認(rèn)知障礙(PD-MCI)和PDD(PDD)癡呆的操作診斷標(biāo)準(zhǔn)中，關(guān)于認(rèn)知變化的病理和生化變化及PDD的第一次特異性治療已被更多人了解〔13〕。關(guān)于PDD的主要神經(jīng)病理學(xué)相關(guān)性缺乏一致意見。這可能與不同隊(duì)列中臨床診斷的變化及評估病理學(xué)的方法學(xué)差異有關(guān)。通常，PDD的特征在于三種類型的病理變化的可變組合：皮層下核的變性，皮質(zhì)細(xì)胞損失與AD型病理學(xué)相結(jié)合及路易體(LB)型變性〔14〕。多巴胺受體激動(dòng)劑鹽酸普拉克索口服吸收迅速完全，可與多巴胺受體D2、D3亞家族結(jié)合，避免黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞及多巴胺細(xì)胞受損，具有高度選擇性和特異性，并具有完全的內(nèi)在活性，絕對生物利用度高于90%，能夠避免因長期使用左旋多巴產(chǎn)生的神經(jīng)損傷，對其中的D3受體有優(yōu)先親和力，通過興奮紋狀體的多巴胺受體來減輕PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙〔15〕。丁苯酞軟膠囊能夠調(diào)節(jié)病變相關(guān)因子對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用〔16〕。CysC主要參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)控，免受不正常的蛋白酶水解；在患者的神經(jīng)系統(tǒng)受損后機(jī)體會(huì)釋放大量的PARK7，發(fā)揮強(qiáng)效的抗氧化應(yīng)激與蛋白酶水解的作用；NT-3可以營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)損傷恢復(fù)。焦琳娜等〔15〕發(fā)現(xiàn)，鹽酸普拉克索治療PD合并抑郁患者的自主神經(jīng)癥狀的概率明顯低于多巴絲肼治療患者，提示鹽酸普拉克索有助于改善患者自主神經(jīng)癥狀、社會(huì)功能障礙，療效明顯。劉丹榮等〔16〕采用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療PDD后，發(fā)現(xiàn)UPDRS評分降低更明顯，MMSE、MoCA及ADL評分明顯提高，而血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、PARK7水平明顯降低，NT-3水平明顯上升，最后治療總有效率顯著更高，提示丁苯酞軟膠囊能有效改善PDD患者肢體功能運(yùn)動(dòng)及腦神經(jīng)功能，臨床療效明顯。汪杰等〔17〕采用鹽酸普拉克索聯(lián)合美多巴治療PD患者，治療12 w后UPDRS評分明顯降低，生理、心理、獨(dú)立性、社會(huì)關(guān)系和環(huán)境等方面的評分明顯升高，而不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，以上提示鹽酸普拉克索聯(lián)合美多巴能明顯改善運(yùn)動(dòng)功能，且用藥安全。王冰等〔18〕采用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療PDD患者的臨床結(jié)果與劉丹榮等〔16〕結(jié)果一致，聯(lián)合用藥可提高臨床療效，且具有較高安全性，明顯改善患者認(rèn)知功能及日常生活能力。譚文用等〔19〕采鹽酸普拉克索+靜脈滴注神經(jīng)節(jié)苷脂治療PD患者可明顯改善非運(yùn)動(dòng)癥狀，降低血清CysC、S-100β、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。本研究結(jié)果提示鹽酸普拉克索聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療PDD患者的臨床效果明顯，預(yù)后良好，這也歸因于鹽酸普拉克索的保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞及多巴胺細(xì)胞及丁苯酞軟膠囊具有促進(jìn)神經(jīng)損傷恢復(fù)的效果，二者協(xié)調(diào)作用，改善病情〔20,21〕。

綜上所述，鹽酸普拉克索聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療老年P(guān)DD患者可以明顯提高精神狀態(tài)、認(rèn)知功能、日常生活能力，減輕PD，降低CysC、PARK7水平，提高NT-3水平，療效顯著。本研究選擇研究樣本數(shù)量有限，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行試驗(yàn)證實(shí)，同時(shí)需要從基因、分子、細(xì)胞等不同水平驗(yàn)證本研究結(jié)果。