伊伐布雷定治療射血分數保留型心力衰竭的臨床療效：一項隨機、雙盲、對照臨床研究

劉媛媛，張宏波

射血分數保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是以左心室射血分數正常或接近正常為特征，其發病率占心力衰竭患者的50%[1-2]。HFpEF與射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的臨床癥狀及體征類似，二者均可降低患者的生活質量，且預后差[3]。研究表明，多種治療心力衰竭的藥物僅對HFrEF患者有效[4]，目前國內關于HFpEF的有效治療藥物較少。既往研究表明，心率（heart rate，HR）升高是心力衰竭（包括HFpEF、HFrEF）患者預后不良的危險因素[5]。伊伐布雷定是一種特異性和選擇性竇房結起搏電流（If）抑制劑，其在降低HR的作用上獨立于β-受體阻滯劑效應[6]。動物實驗表明，伊伐布雷定可減少HFpEF小鼠的心肌纖維化，改善血管硬度及左心室收縮/舒張功能[7]；另有研究表明，在優化內科藥物治療的基礎上加用伊伐布雷定可降低HFrEF患者病死率及再入院率[8-9]。但伊伐布雷定是否可使HFpEF患者獲益目前尚不完全明確，且國外兩項小樣本研究結果也不一致[10-11]。因此，本研究采用隨機、雙盲、對照的臨床試驗探討伊伐布雷定治療HFpEF的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月—2018年8月保定市第四中心醫院心內科收治的HFpEF患者122例，均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[12]中的HFpEF診斷標準。納入標準：（1）年齡≥50歲；（2）靜息HR≥70 次/min；（3）心力衰竭病程≥3個月，且紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級為Ⅱ～Ⅲ級；（4）病情穩定；（5）6 min步行距離（6-min walking distance，6MWD）＜450 m；（6）血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平≥300 ng/L；（7）超聲心動圖檢查示左心室射血分數（LVEF）≥50%，且至少合并1項心功能不全相關指標：舒張早期左心室充盈速度與左房室瓣環舒張早期血流速度的比值（E/e′）＞13，左房室瓣環舒張早期血流速度（e′）外側＜10 cm/s，e′間隔＜8 cm/s，左心房容積指數（indexed volume of the left atrium，LAVI）＞34 ml/m2。排除標準：（1）合并嚴重瓣膜性疾病、原發性心肌肥厚、限制性心肌病或浸潤性心臟病者；（2）永久性心房顫動或近期（＜3個月）因心房顫動住院者；（3）植入起搏器者；（4）合并高血壓且血壓控制不佳。采用隨機數字表法將所有患者分為研究組61例和對照組61例，且研究者和患者對分組情況均不知情。兩組患者男性占比、年齡、體質指數（BMI）、病程、合并癥、NYHA分級、血壓及藥物治療情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。本研究經保定市第四中心醫院醫學倫理委員會審核批準，患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 患者入院后均接受常規內科藥物治療，包括β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、利尿劑及他汀類藥物、抗血小板聚集藥物等。在此基礎上，治療組患者口服伊伐布雷定（法國施維雅藥廠生產，國藥準字H20150217），起始劑量為5 mg/d，持續服用2周后，若患者靜息HR＞60次/min，則增加劑量至7.5 mg/d；若患者靜息HR為50～60次/min，則維持起始劑量；若患者靜息HR＜50次/min或出現心動過緩癥狀及體征，則降低劑量至2.5 mg/d。治療期間，臨床醫師可根據患者具體情況調整用藥劑量，以達到優化HR的目的，但若劑量降至2.5 mg/d后，患者靜息HR仍＜50次/min或存在心動過緩癥狀或體征，則需停止用藥。對照組患者口服與伊伐布雷定外觀、色澤相似的安慰劑（主要成分為玉米淀粉）。兩組患者均持續治療8個月，治療期間禁止服用非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑、Ⅰ級抗心律失常藥和細胞色素P4503A4抑制劑等藥物。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 觀察指標 （1）比較兩組患者治療前后6MWD及血漿NT-proBNP水平，其中6MWD按GIANNISTSI等[13]的方法進行測量。（2）分別于治療前后采用多普勒超聲檢測儀檢測兩組患者心功能指標，包括左房室瓣血流持續時間、左心室舒張末期容積指數（LVEDVI）、每搏輸出量、LAVI、動脈彈性與心室收縮末期彈性比值（arterial elastance/ventricular end-systolic elastance，Ea/Ees）及HR。檢查期間患者取平臥位或左側臥位，安裝M3S探頭，調整探頭頻率為2.0～4.0 MHz，對患者進行多平面掃查。（3）記錄兩組患者治療期間不良反應發生情況，包括心力衰竭、心肌梗死、不穩定型心絞痛、心房顫動、無癥狀心動過緩及有癥狀心動過緩。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（x± s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 6MWD和血漿NT-proBNP水平 兩組患者治療前6MWD、血漿NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組患者治療后6MWD長于對照組，血漿NT-proBNP水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表 2）。

2.2 心功能指標 兩組患者治療前左房室瓣血流持續時間、LVEDVI、每搏輸出量、LAVI、Ea/Ees、HR及治療后每搏輸出量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組患者治療后左房室瓣血流持續時間長于對照組，LVEDVI高于對照組，LAVI、Ea/Ees及HR低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 不良反應發生情況 兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

表2 兩組患者治療前后6MWD和血漿NT-proBNP水平比較（±s）Table 2 Comparison of 6MWD and plasma NT-proBNP level between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后6MWD和血漿NT-proBNP水平比較（±s）Table 2 Comparison of 6MWD and plasma NT-proBNP level between the two groups before and after treatment

注：6MWD=6 min步行距離，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體

組別 例數 6MWD（m） NT-proBNP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 61 325±42 331±45 376±66 340±54治療組 61 325±38 386±44 387±68 241±47 t值 0 0.638 -0.917 -10.785 P值 1.000 ＜0.001 0.361 ＜0.001

表3 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：LVEDVI=左心室舒張末期容積指數，LAVI=左心房容積指數，Ea/Ees=動脈彈性與心室收縮末期彈性比值，HR=心率

治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 61 459±34 464±37 61.8±6.8 55.0±6.5 74.3±13.5 72.5±13.5 42.4±5.0 38.6±4.4 0.64±0.02 0.65±0.02 75.1±1.8 72.3±1.6治療組 61 453±33 570±58 63.8±7.9 62.0±7.3 76.7±11.3 76.7±11.5 43.3±5.2 38.6±6.1 0.64±0.02 0.60±0.02 74.6±1.8 60.1±1.3 t值 0.824 -12.034 -1.499 -5.593 -1.061 -1.850 -0.970 9.643 0 -13.807 -1.560 -46.498 P 值 0.411 ＜0.001 0.137 ＜0.001 0.289 0.067 0.334 ＜0.001 1.000 ＜0.001 0.121 ＜0.001組別 例數左房室瓣血流持續時間（ms） LVEDVI（ml/m2） 每搏輸出量（ml） LAVI（ml/m2） Ea/Ees HR（次/min）

表4 兩組患者不良反應發生情況〔n（%）〕Table 4 Incidence of adverse raction between the two groups

3 討論

心力衰竭是由于心臟收縮和/或舒張功能障礙導致靜脈回心血液不能完全排出心臟，心排出量下降導致心臟灌注不足，從而引起心臟循環障礙癥候群。心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，發病率、病死率均較高，嚴重影響患者的生活質量[14-15]。流行病學調查顯示，約50%的心力衰竭患者為HFpEF[16]。近年HFpEF發病率以每年約1%的速度上升，預計在未來十年內將成為最普遍的心力衰竭表型[3，17]。目前臨床治療HFrEF的藥物種類較多，但其治療HFpEF的療效尚缺乏循證醫學證據。因此，尋找可有效治療HFpEF的方案尤為重要。

作為選擇性和特異性If抑制劑，伊伐布雷定已經成為一種調節HR的新型藥物。動物實驗發現，伊伐布雷定可減輕HFpEF小鼠心臟纖維化，改善血管硬度及左心室收縮和/或舒張功能[7]。目前關于伊伐布雷定治療HFpEF的研究報道較少。KOSMALA等[11]研究表明，伊伐布雷定短期治療可增強HFpEF患者的運動能力。日本一項隨機、雙盲、對照臨床試驗結果表明，伊伐布雷定治療6周可明顯降低慢性心力衰竭患者靜息HR[18]，本研究結果與之相似。研究發現，伊伐布雷定可降低HR＞70 次/min的HFrEF患者的死亡風險和心力衰竭入院風險[8]。PAL等[10]研究表明，伊伐布雷定可有效改善運動受限的HFpEF患者的HR。本研究結果顯示，治療組患者治療后HR低于對照組，與上述研究結果一致。O'NEAL等[19]研究表明，HR與HFpEF患者預后不良密切相關；最近一項薈萃分析表明，HR每增加10次/min，HFpEF患者全因死亡風險增加4%〔95% CI（2%，6%）〕，心血管死亡風險增加6%〔95% CI（2%，10%）〕，心力衰竭住院風險增加5%〔95% CI（1%，8%）〕[20]。

伊伐布雷定可通過選擇性和特異性抑制If來抑制竇房結的自發起搏活動，可在降低HR的基礎上不影響心肌收縮和/或舒張功能和外周血管阻力。HFpEF患者HR升高可增加心肌能量消耗，同時縮短心肌舒張期，致使冠狀動脈灌注不足，進而導致心功能惡化[21]。本研究結果顯示，治療組患者治療后6MWD、左房室瓣血流持續時間長于對照組，LVEDVI高于對照組，血漿NT-proBNP水平及LAVI、Ea/Ees低于對照組，表明伊伐布雷定可有效延長左房室瓣血流持續時間，提高LVEDVI，降低血漿NT-proBNP水平及LAVI、Ea/Ees，并增加6MWD，可見該藥物可有效改善HFpEF患者心功能。此外，兩組患者不良反應發生率間無統計學差異，表明伊伐布雷定并未增加HFpEF患者不良反應，具有一定安全性。

綜上所述，伊伐布雷定可有效改善HFpEF患者HR及心功能，且安全性高；但本研究納入樣本量較小，且并未持續跟蹤調查，結論仍需擴大樣本量、聯合多中心、延長隨訪時間進一步研究證實。

作者貢獻：劉媛媛進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，數據收集、整理、分析，結果分析與解釋，并負責撰寫論文及論文的修訂；張宏波負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。