重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓治療腔隙性腦梗死患者的臨床療效及患者預(yù)后的影響因素研究

張艷玲，唐興江，郭曉燕，鄧瑤

急性缺血性腦卒中治療的關(guān)鍵是挽救梗死組織周邊的缺血半暗帶，重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）靜脈溶栓治療是急性缺血性腦卒中發(fā)病4.5 h內(nèi)的有效治療手段，能盡可能地恢復(fù)梗死組織部分甚至全部血流，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。研究表明，靜脈注射rt-PA可減少急性缺血性腦卒中患者缺血發(fā)作后3～6個(gè)月的致殘率[1]。急性缺血性腦卒中多繼發(fā)于大小血管狹窄或閉塞，而小血管病變導(dǎo)致的腦卒中常因發(fā)病率相對(duì)偏低且病情較輕而被忽視。臨床上有關(guān)不同急性缺血性腦卒中分型對(duì)rt-PA靜脈溶栓治療效果產(chǎn)生的影響不同的觀點(diǎn)存在爭(zhēng)議，其中大多數(shù)研究表明腦卒中類型對(duì)rt-PA靜脈溶栓治療效果無(wú)影響[2-3]。國(guó)內(nèi)外有多種急性缺血性腦卒中分型標(biāo)準(zhǔn)，其中常用的OCSP分型是依據(jù)臨床癥狀及顱腦CT檢查結(jié)果迅速分型，其可反映患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后[4]。本研究旨在比較靜脈溶栓與非靜脈溶栓治療腔隙性腦梗死（lacunar infarcts，LACI）患者的療效，并分析患者預(yù)后的影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月—2019年7月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的急性缺血性腦卒中患者305例，均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中采用靜脈溶栓治療患者148例，LACI患者205例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）出院后3個(gè)月內(nèi)順利進(jìn)行隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷或腦卒中者；（2）發(fā)病前1周內(nèi)有不易壓迫止血的動(dòng)脈穿刺部位者；（3）近期有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)者；（4）疑有蛛網(wǎng)膜下腔出血者；（5）既往發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血、顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤等者；（6）經(jīng)降壓處理后收縮壓仍＞180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓＞100 mm Hg者；（7）活動(dòng)性出血或血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，空腹血糖＜2.7 mmol/L者。根據(jù)OSCP分型標(biāo)準(zhǔn)將靜脈溶栓治療的患者分為L(zhǎng)ACI組（n=48）和non-LACI組（n=100）；根據(jù)治療方式將LACI患者分為靜脈溶栓組（n=48）和非靜脈溶栓組（n=157）。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指導(dǎo)規(guī)范》[6]中的靜脈溶栓治療規(guī)范，患者于發(fā)病4.5 h內(nèi)給予rt-PA（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH& Co.KG生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：S20110052）0.9 mg/kg治療，總劑量＜90 mg，首先靜脈推注rt-PA總劑量的10%，其余90%在1 h內(nèi)輸注完成。非靜脈溶栓治療患者于入院24 h內(nèi)給予抗血小板聚集藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo) 患者入院時(shí)均由1名神經(jīng)科專科醫(yī)生進(jìn)行病情評(píng)估，完善顱腦CT檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查。觀察指標(biāo)包括一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、治療效果及預(yù)后。

1.3.1 一般資料 一般資料包括性別、年齡、吸煙史（每天吸煙超過(guò)2支，持續(xù)吸煙1年以上為有吸煙史[7]）、飲酒史（每日飲酒＞30 g，持續(xù)6個(gè)月以上為有飲酒史）、高血壓（入院后兩次靜息血壓≥140/90 mm Hg或既往已確診為高血壓[8]）、心房顫動(dòng)、冠心病、糖尿病（兩次空腹血糖＞6.9 mmol/L或既往已確診為糖尿病[9]）、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)舒張壓、發(fā)病至入院時(shí)間、發(fā)病至溶栓時(shí)間（OTT）、入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分、Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分（ASPECTS）、大腦中動(dòng)脈高密度征。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 抽取所有患者靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min（離心半徑11.63 cm），取血清并置于4 ℃環(huán)境下保存待測(cè)；使用BC-6800型全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)）檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板平均體積，比色法檢測(cè)血紅蛋白。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.3.3 治療效果 記錄患者有效溶栓反應(yīng)和顱內(nèi)出血、其他部位出血情況（包括皮膚、牙齦、口腔黏膜）及住院時(shí)間。有效溶栓反應(yīng)定義為NIHSS評(píng)分降低≥4分，或在rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)降至0或1分[10]。顱內(nèi)出血定義為NIHSS評(píng)分升高＞4分，且與病情惡化有關(guān)，住院期間復(fù)查顱腦CT示存在腦出血相關(guān)的證據(jù)。

1.3.4 預(yù)后 出院后隨訪3個(gè)月，采用電話方式隨訪患者本人或家屬，記錄出院時(shí)及出院后3個(gè)月改良Ranking量表（Modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分，該量表滿分6分，0分為完全無(wú)癥狀，6分為死亡；以出院后3個(gè)月mRS評(píng)分≤2分為神經(jīng)功能恢復(fù)良好，mRS評(píng)分≤1分為預(yù)后良好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；LACI患者預(yù)后的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LACI組和non-LACI組患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、治療效果及預(yù)后比較 LACI組和non-LACI組患者男性比例、年齡、吸煙史、飲酒史、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)舒張壓、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血紅蛋白及高血壓、冠心病、其他部位出血者所占比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；LACI組患者糖尿病、有效溶栓反應(yīng)、出院后3個(gè)月mRS評(píng)分≤2分、出院后3個(gè)月mRS評(píng)分≤1分者所占比例及ASPECTS高于non-LACI組，發(fā)病至入院時(shí)間、OTT、住院時(shí)間短于non-LACI組，入院時(shí)NIHSS評(píng)分、血小板平均體積、出院時(shí)mRS評(píng)分及心房顫動(dòng)、大腦中動(dòng)脈高密度征、顱內(nèi)出血、死亡者所占比例低于non-LACI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 靜脈溶栓組和非靜脈溶栓組患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、治療效果及預(yù)后比較 靜脈溶栓組和非靜脈溶栓組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)舒張壓、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血紅蛋白、血小板平均體積及高血壓、心房顫動(dòng)、冠心病、糖尿病、顱內(nèi)出血、死亡者所占比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；靜脈溶栓組患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分、出院時(shí)mRS評(píng)分低于非靜脈溶栓組，其他部位出血、出院后3個(gè)月mRS評(píng)分≤2分、出院后3個(gè)月mRS評(píng)分≤1分者所占比例高于非靜脈溶栓組，住院時(shí)間短于非靜脈溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 預(yù)后良好與預(yù)后不良LACI患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、治療效果、治療方式比較 LACI患者中預(yù)后良好（出院后3個(gè)月mRS評(píng)分≤1分）97例，預(yù)后不良108例。預(yù)后良好與預(yù)后不良患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)舒張壓、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血紅蛋白、血小板平均體積及高血壓、心房顫動(dòng)、冠心病、糖尿病、顱內(nèi)出血、其他部位出血者所占比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；預(yù)后良好患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分低于預(yù)后不良患者，住院時(shí)間短于預(yù)后不良患者，靜脈溶栓者所占比例高于預(yù)后不良患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 LACI患者預(yù)后的影響因素 以LACI患者預(yù)后為因變量（賦值：預(yù)后不良=0，預(yù)后良好=1），以入院時(shí)NIHSS評(píng)分（賦值為實(shí)測(cè)值）、住院時(shí)間（賦值為實(shí)測(cè)值）、治療方式（賦值：靜脈溶栓=0，非靜脈溶栓=1）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，入院時(shí)NIHSS評(píng)分〔β=-1.574，SE=0.212，Wald χ2=53.289，P＜0.01，OR=0.213，95% CI（0.140，0.322）〕、靜脈溶栓〔β=-1.584，SE=0.497，Wald χ2=10.177，P＜0.01，OR=0.205，95% CI（0.077，0.543）〕是LACI患者預(yù)后的影響因素。

表1 LACI組和non-LACI組患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、治療效果及預(yù)后比較Table 1 Comparison of general date，laboratory inspection indexes，therapeutic outcome and prognosis between LACI group and non-LACI group

3 討論

急性缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率等特點(diǎn)，因此挽救神經(jīng)元缺血性損傷、延緩神經(jīng)功能進(jìn)一步惡化是急性缺血性腦卒中的早期治療目標(biāo)。一般認(rèn)為L(zhǎng)ACI是單個(gè)穿支血管閉塞導(dǎo)致小的皮質(zhì)下梗死，其具體發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能與動(dòng)脈纖維壞死、脂質(zhì)透明樣變等密切相關(guān)。LACI常因臨床癥狀較輕而未得到患者重視，進(jìn)而錯(cuò)過(guò)有效溶栓時(shí)間。與顱內(nèi)外大血管狹窄或閉塞的研究相比，國(guó)內(nèi)外有關(guān)LACI靜脈溶栓的研究相對(duì)較少，且其靜脈溶栓后的利弊也存在爭(zhēng)議。

表2 靜脈溶栓組和非靜脈溶栓組患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、治療效果及預(yù)后比較Table 2 Comparison of general date，laboratory inspection indexes，therapeutic outcome and prognosis between intravenous thrombolysis group and non-intravenous thrombolysis group

研究表明，治療急性缺血性腦卒中的關(guān)鍵步驟仍然是靜脈溶栓[11]，其治療的有效性主要取決于血管再通的速度和程度。研究表明，靜脈溶栓后血管再通受多種因素影響，包括治療開(kāi)始時(shí)間、心房顫動(dòng)、閉塞部位、血栓信號(hào)及血管長(zhǎng)度等[12]。血脂異常可能導(dǎo)致富含脂質(zhì)的血栓形成，會(huì)對(duì)靜脈注射rt-PA患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致更大的梗死和出血轉(zhuǎn)化[13]。而靜脈溶栓對(duì)缺血性腦卒中的療效及預(yù)后一直存在爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為，rt-PA對(duì)心臟栓塞性腦卒中的治療效果佳[14-15]，可能是心臟腔內(nèi)血液循環(huán)緩慢而產(chǎn)生的血栓富含纖維蛋白，動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄病變中血液循環(huán)加快而產(chǎn)生的血栓富含血小板，而rt-PA主要溶解的是纖維蛋白。但KIMURA等[12]指出，心房顫動(dòng)引起的腦卒中患者很可能有大的或舊的血栓，這些血栓對(duì)rt-PA治療有抗藥性。LACI患者經(jīng)rt-PA靜脈溶栓治療獲益同樣爭(zhēng)議不斷，具體的爭(zhēng)論點(diǎn)有：（1）LACI患者大部分存在小血管閉塞，部分以脂質(zhì)玻璃樣變性為特征的小血管閉塞對(duì)rt-PA反應(yīng)較小；（2）由于小血管閉塞與顱內(nèi)出血具有共同的病理特征，所以小血管閉塞患者使用rt-PA靜脈溶栓后發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較高；（3）LACI患者本身病情較輕，即使未進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療，其恢復(fù)速度及預(yù)后也相對(duì)可觀[16]。

表3 預(yù)后良好與預(yù)后不良LACI患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、治療效果、治療方式比較Table 3 Comparison of general date，laboratory inspection indexes，therapeutic outcome and treatment method between poor and good prognosis patients with LACI

本研究未發(fā)現(xiàn)LACI患者經(jīng)rt-PA靜脈溶栓后出現(xiàn)顱內(nèi)出血及死亡；與non-LACI組患者相比，LACI組患者住院時(shí)間短，出院后3個(gè)月mRS評(píng)分≤2分及1分者較多；與非靜脈溶栓組患者相比，靜脈溶栓組患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分較低，住院時(shí)間較短，出院后3個(gè)月mRS評(píng)分≤2分及1分者較多，提示經(jīng)rt-PA靜脈溶栓治療的LACI患者住院時(shí)間短，神經(jīng)功能恢復(fù)較迅速且預(yù)后良好，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低。可能原因?yàn)椋海?）本研究納入患者多來(lái)自農(nóng)村，對(duì)急性缺血性腦卒中的預(yù)防及有效治療知識(shí)相對(duì)欠缺，經(jīng)濟(jì)獨(dú)立能力較差，且部分輕癥患者一般選擇保守治療，導(dǎo)致LACI非靜脈溶栓患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分較高。（2）rt-PA靜脈溶栓可有效阻止患者病情進(jìn)一步惡化，促進(jìn)了疾病后期的恢復(fù)。（3）LACI患者損傷程度較non-LACI患者輕，恢復(fù)相對(duì)較快，提示rt-PA靜脈溶栓治療LACI的療效確切，與既往研究結(jié)論相似[17-19]。然而，SHOBHA等[20]發(fā)現(xiàn)，與其他腦卒中亞型相比，LACI患者出院后3個(gè)月預(yù)后較好且出血或死亡較少，但在校正了性別、年齡和入院時(shí)NIHSS評(píng)分等因素后，該預(yù)后差異并不明顯，分析本研究與其研究結(jié)果不一樣的原因可能與研究人群不同、樣本量不同及研究方法差異有關(guān)，因此尚需大量臨床研究證實(shí)LACI患者靜脈溶栓后的獲益。

本研究結(jié)果顯示，入院時(shí)NIHSS評(píng)分、靜脈溶栓是LACI患者預(yù)后的影響因素，提示LACI患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分越低，經(jīng)靜脈溶栓出院3個(gè)月預(yù)后良好的可能性越大。入院時(shí)NIHSS評(píng)分可在一定程度上反映患者神經(jīng)功能損傷的嚴(yán)重程度，其評(píng)分越高說(shuō)明患者神經(jīng)功能損傷程度越重，病變范圍可能越大，神經(jīng)功能的恢復(fù)也相對(duì)越慢[21]。腦組織內(nèi)缺血時(shí)間超過(guò)30 s就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞異常，1 min可使神經(jīng)元失去活動(dòng)能力，4 min即可造成神經(jīng)元的永久性死亡，因此盡早治療可以延緩梗死組織中心壞死區(qū)的擴(kuò)大，恢復(fù)缺血半暗帶的血液流動(dòng)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。靜脈溶栓還可為急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療提供幫助，在取栓治療前使用rt-PA可軟化血栓以輔助血栓切除，并通過(guò)加速遠(yuǎn)端血栓的溶解來(lái)增強(qiáng)整體再灌注，保護(hù)下游至動(dòng)脈閉塞處的微血管灌注[22]。

綜上所述，rt-PA靜脈溶栓治療LACI患者的療效確切，患者預(yù)后良好，且入院時(shí)NIHSS評(píng)分、靜脈溶栓是LACI患者短期預(yù)后的影響因素。但本研究?jī)H納入四川南部地區(qū)的急性缺血性腦卒中患者，且臨床上難以找到相匹配數(shù)量的非靜脈溶栓LACI患者，因此本研究將非靜脈溶栓LACI患者的發(fā)病至入院時(shí)間擴(kuò)大到了24 h，可能影響結(jié)果；本研究rt-PA靜脈溶栓患者均采用0.9 mg/kg足量治療，但實(shí)際臨床中仍有部分LACI患者因各種原因使用低劑量rt-PA（0.6 mg/kg）治療，而本研究并未納入這部分患者，因此尚需要大量臨床研究進(jìn)一步證實(shí)LACI患者靜脈溶栓后的獲益。

作者貢獻(xiàn)：張艷玲進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集，撰寫(xiě)論文并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；唐興江進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；鄧瑤進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；張艷玲、郭曉燕進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；張艷玲、鄧瑤進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋、論文的修訂。

本文無(wú)利益沖突。