三種方案治療C、D級慢性阻塞性肺疾病穩定期患者的有效性及安全性對比研究

楊曉麗，蔣萍，王棟宇

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續氣流受限為特征的全身慢性進行性肺部疾病，其主要發病機制為炎性反應，其中抗氧化和抗炎治療可改善COPD患者肺功能，延緩病情惡化，是目前治療COPD的重要方向[1]。臨床實踐表明，吸入制劑在延緩COPD患者病情惡化、改善患者肺功能和生活質量方面效果確切，但由于其價格昂貴，導致許多COPD患者自行減藥甚至停藥。近年來國內外研究表明，乙酰半胱氨酸及小劑量阿奇霉素具有抗炎及改善COPD患者生活質量等作用[2-4]；此外，二者價格低廉，且口服給藥還可以避免吸入激素所致的不良反應[5]。但吸入制劑與乙酰半胱氨酸聯合小劑量阿奇霉素治療COPD的效果孰優尚不清楚。本研究旨在比較吸入布地奈德/福莫特羅粉、噻托溴銨干粉膠囊及乙酰半胱氨酸聯合小劑量阿奇霉素三種方案治療COPD穩定期患者的有效性及安全性，以為COPD患者尋找經濟、有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年5月在青島市膠州中心醫院呼吸一科門診或住院的初診的C、D級COPD穩定期患者60例，均完成肺功能檢測，符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[6]中的COPD診斷標準。采用隨機數字表法將所有患者分為A、B、C組，每組20例。三組患者年齡、性別、體質指數（BMI）、吸煙指數、病程及COPD分級比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。本研究經青島市膠州中心醫院倫理委員會審核批準，患者均已被告知研究內容并簽署知情同意書。

1.2 排除標準 （1）預期生存時間＜12個月者；（2）分組前4周內有急性發作或呼吸系統感染者；（3）既往有肺切除術史者；（4）對本研究所用藥物過敏或不耐受者；（5）合并癲癇、嚴重肝腎功能障礙、心腦血管疾病等可能干擾訪視、評估及隨訪的重大疾病者；（6）合并其他類型慢性支氣管肺疾病和過敏性疾病者。

1.3 治療方法 A組患者規律吸入布地奈德/福莫特羅粉吸入劑（瑞典阿斯利康制藥有限公司生產，國藥準字H20090773，160 μg/4.5 μg），2吸/次，2次/d；B組患者規律吸入噻托溴銨粉吸入劑（德國勃林格殷格翰藥業有限公司生產，批準文號H20100194），18 μg/次，1次/d；C組患者口服乙酰半胱氨酸（海南贊邦制藥有限公司生產，國藥準字H20140449）600 mg/次、2次/d，小劑量阿奇霉素（上海現代制藥股份有限公司生產，國藥準字H20000477）0.25 g/次、1次/d。三組患者均根據臨床癥狀增加支氣管擴張劑、沙丁胺醇或特布他林，必要時加用氨溴索，如出現黃痰、發熱、氣喘加重者需要住院治療。

1.4 觀察指標 比較兩組患者治療前及治療6個月后肺功能指標〔包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1% pred）、用力肺活量（FVC）〕、血清炎性指標〔包括白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及C反應蛋白（CRP）〕水平及圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分，其中SGRQ評分范圍為0～100分，0分為對生活完全沒有影響、100分為對生活影響明顯；記錄兩組患者治療期間急性加重及藥物相關不良反應發生情況。

表1 三組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information among the three groups

1.5 統計學方法 使用SPSS 22.0統計學軟件進行統計分析。計量資料均符合正態分布，以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗，本組治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療情況 治療期間，C組患者中1例因胃部不適、1例因急性加重而退出研究；其余58例患者順利完成試驗，無脫落病例。

2.2 肺功能指標 三組患者治療前FEV1、FEV1% pred及FVC比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；三組患者治療后FEV1、FEV1% pred及FVC比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中C組患者治療后FEV1和FVC小于A、B組，FEV1% pred低于A、B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組患者治療后FEV1和FVC分別大于本組治療前，FEV1% pred分別高于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 血清炎性指標水平及SGRQ評分 三組患者治療前血清IL-8、TNF-α、CRP水平及治療前后SGRQ評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；三組患者治療后血清IL-8、TNF-α、CRP水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中C組患者治療后血清IL-8、TNF-α、CRP水平低于A、B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組患者治療后血清IL-8、TNF-α、CRP水平及SGRQ評分分別低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 不良反應 治療期間，A組中2例（2/20）患者發生口咽部念珠菌感染伴聲音嘶啞，B組中2例（2/20）患者發生口干，C組無一例患者發生不良反應。上述不良反應經碳酸氫鈉溶液漱口、口服維生素B2、飲水等處理后癥狀均消失，且治療期間未見肝功能損傷、精神異常、血小板計數減少、骨質疏松、骨痛、胃潰瘍等嚴重不良反應發生。治療期間，三組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.933，P=0.380）。

3 討論

目前研究認為，COPD的發病機制與氣道和肺部慢性炎癥、氧化應激和蛋白酶/抗蛋白酶失衡有關，其中氧化應激在COPD的發生、發展過程中具有重要作用，是近年來COPD治療領域的研究熱點[7]。據統計，我國COPD發病率較高，其高致殘率、高致死率給患者家庭及社會造成嚴重的經濟負擔，其中C、D級COPD患者病情較為嚴重，需長期接受家庭氧療、去痰等治療[8-9]。臨床常用的多種吸入制劑治療COPD雖取得較好的臨床效果，但吸入制劑價格較昂貴，極大地增加了患者家庭及社會的經濟負擔，且部分患者用藥依從性差。而口服制劑價格相對低廉，對于肺功能較差的COPD患者更容易接受。

COPD患者肺部防御屏障被破壞，故易受呼吸道病毒、細菌、非典型病原體等感染，這也是導致患者病情進展、急性加重的重要原因[10]。大環內酯類抗生素具有較強的抗炎作用及獨特的藥代動力學特點，在氣道黏膜和肺組織中分布濃度是血藥濃度的20～30倍，能有效抑制細菌生長和繁殖[11]。研究表明，對COPD穩定期患者而言，長期應用小劑量大環內酯類抗生素可取得滿意的治療效果[12]。此外，大環內酯類抗生素還能通過減少中性粒細胞、巨噬細胞在氣道肺泡浸潤而抑制TNF-α、IL-6等炎性細胞因子的形成[13]。阿奇霉素是一種半合成、廣譜大環內酯類抗生素，且價格低廉[14]。

表2 三組患者治療前后肺功能指標比較（±s）Table 2 Comparison of pulmonary function indexes among the three groups before and after treatment

表2 三組患者治療前后肺功能指標比較（±s）Table 2 Comparison of pulmonary function indexes among the three groups before and after treatment

注：FEV1=第1秒用力呼氣容積，FEV1% pred=第1秒用力呼氣容積占預計值百分比，FVC=用力肺活量；與本組治療前比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05

組別 例數 FEV1（L） FEV1% pred（%） FVC（L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 20 1.14±0.18 1.31±0.23ab 42.33±8.35 45.92±6.82ab 2.14±0.37 2.47±0.31ab B 組 20 1.11±0.27 1.33±0.21ab 41.95±8.38 46.11±6.01ab 2.19±0.38 2.57±0.21ab C 組 18 1.13±0.22 1.21±0.29a 42.07±8.85 43.94±9.08a 2.18±0.44 2.33±0.43a F值 1.186 13.040 0.838 9.514 0.391 23.951 P值 0.365 ＜0.001 0.381 ＜0.001 0.563 ＜0.001

表3 三組患者治療前后血清炎性指標水平及SGRQ評分比較（±s）Table 3 Comparison of serum inflammatory indexes and SGRQ score among the three groups before and after treatment

表3 三組患者治療前后血清炎性指標水平及SGRQ評分比較（±s）Table 3 Comparison of serum inflammatory indexes and SGRQ score among the three groups before and after treatment

注：IL-8=白介素8，TNF-α=腫瘤壞死因子α，CRP=C反應蛋白，SGRQ=圣喬治呼吸問卷；與本組治療前比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05

組別 例數 IL-8（ng/L） TNF-α（ng/L） CRP（mg/L） SGRQ評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 20 8.87±1.73 7.12±1.63ab 10.27±1.29 8.22±1.38ab 10.29±1.66 4.36±1.16ab 30.52±14.15 25.20±11.64a B 組 20 8.77±1.52 7.11±1.32ab 10.33±1.16 8.35±1.10ab 10.27±1.82 4.50±1.29ab 37.74±14.59 31.20±12.07a C 組 18 8.83±1.59 6.17±1.10a 10.16±1.32 6.21±1.24a 10.17±1.89 2.24±1.16a 35.77±16.45 30.37±12.18a F值 1.289 4.512 0.752 3.851 2.117 6.371 0.381 2.190 P值 0.317 0.005 0.412 0.004 0.385 0.005 0.553 0.053

研究表明，乙酰半胱氨酸不僅可干擾自由基生成，還可提高細胞內谷胱甘肽濃度，保護機體正常細胞免受內、外源性氧化應激的損傷[15]；此外其還具有強大黏液溶解作用，可減輕炎性反應對肺功能的影響，改善動脈血氣，同時抑制氣道上皮增厚和重構，改善肺換氣功能，對慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者的治療效果確切[16]。研究表明，連續口服乙酰半胱氨酸（600 mg/次，2次/d）2個月不僅可有效降低吸煙的COPD患者氧化指標，還可減少氣道分泌物及延緩 FEV1下降[17]；中重度COPD患者連續口服乙酰半胱氨酸（600 mg/次，2次/d）1年后急性加重發生率明顯降低[18]；連續口服大劑量乙酰半胱氨酸（1 800 mg/d）3個月可使中度COPD患者獲益[19]。但DECRAMER等[20]研究結果顯示，連續口服乙酰半胱氨酸（600 mg/d）3年的COPD患者 FEV1年下降率及年急性加重次數與服用安慰劑者比較無明顯差異。

本研究比較了吸入布地奈德/福莫特羅粉、噻托溴銨干粉膠囊及乙酰半胱氨酸聯合小劑量阿奇霉素三種方案治療COPD穩定期患者的有效性及安全性，結果顯示，C組患者治療后FEV1和FVC小于A、B組，FEV1% pred高于A、B組，血清IL-8、TNF-α、CRP水平低于A、B組；三組患者治療后FEV1和FVC分別大于本組治療前，FEV1% pred分別高于本組治療前，血清IL-8、TNF-α、CRP水平及SGRQ評分分別低于本組治療前；提示吸入布地奈德/福莫特羅、噻托溴銨及口服乙酰半胱氨酸聯合小劑量阿奇霉素三種方案均能有效改善C、D級COPD穩定期患者肺功能，減輕炎性反應并提高患者生活質量，但口服乙酰半胱氨酸聯合小劑量阿奇霉素對肺功能的改善及抗炎效果優于單一吸入布地奈德/福莫特羅、噻托溴銨，與王炳熾[21]研究結果一致。本研究結果還顯示，三組患者治療期間不良反應發生率間無統計學差異，提示小劑量阿奇霉素聯合乙酰半胱氨酸治療C、D級COPD穩定期患者的安全性較高。

綜上所述，吸入布地奈德/福莫特羅、噻托溴銨及口服乙酰半胱氨酸聯合小劑量阿奇霉素三種方案均能有效改善C、D級COPD穩定期患者肺功能，減輕炎性反應并提高患者生活質量，且安全性相似，但口服乙酰半胱氨酸聯合小劑量阿奇霉素對肺功能的改善及抗炎效果優于單一吸入布地奈德/福莫特羅、噻托溴銨，可成為治療C、D級COPD穩定期患者的較好選擇。但本研究樣本量較小，觀察時間較短，且阿奇霉素長期口服需密切監測患者肝功能、血小板計數及精神情況，故本研究結論仍有待擴大樣本量、延長觀察時間進一步證實。

作者貢獻：蔣萍進行文章的構思與設計；王棟宇進行數據收集、整理、分析；楊曉麗進行研究的實施與可行性分析、結果分析與解釋，撰寫論文，進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。