腎上腺皮質癌術后復發再手術切除的療效和預后因素分析

楊華安 李志勇 郭勝杰 堯凱 李永紅 葉云林 王延軍 陳東 吳志明 董培 張志凌 劉卓煒 秦自科 韓輝 周芳堅

1中山大學腫瘤防治中心泌尿外科（廣州510060）；2重慶市渝北區人民醫院泌尿外科（重慶401120）

腎上腺皮質癌（adrenocortical carcinoma，ACC）是一種發生于腎上腺皮質的罕見腫瘤，發病率為每年0.7～2.0/1 000 000[1-2]。ACC 惡性程度高，術后容易出現復發和遠處轉移，預后極差，5年生存率低于30%[3-7]。由于發病率低，國內外有關腎上腺皮質癌診治的研究報道均不多見，特別是國內僅見于幾個大的醫療中心及散在的個案報道[8-12]。手術切除是ACC 最重要的治療手段，但術后可接近至85%的患者出現復發或轉移。目前對ACC術后復發或轉移的手術治療效果尚不明確，本研究回顧性分析中山大學腫瘤防治中心收治的ACC術后復發或轉移患者的臨床資料，探討外科手術在ACC術后復發或轉移患者治療中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2000年4月至2017年12月在中山大學腫瘤防治中心診治的38例ACC術后復發或轉移患者的資料。入選標準：（1）初次（外院）病理報告為ACC，復發后經我中心再手術診斷為ACC患者。（2）初次外院病理報告非ACC，但經我中心病理復核診斷ACC，再手術后病理診斷為ACC患者。（3）我中心病理復核（外院）初次病理診斷為ACC，復發后經我中心影像學診斷復發轉移或轉移灶穿刺病理活檢確診患者。排除標準：（1）我中心再次手術后，病理排除ACC患者。（2）外院初次病理經復核診斷非ACC患者。起始時間：手術患者以我中心再次手術日計算，未再手術者以入院日期起始計算，末次隨訪時間為2019年9月22日。

1.2 評價標準原位復發：腫瘤切除后腫瘤床部位的復發，無遠處轉移。遠處轉移：有腫瘤遠處轉移，同時存在或不存在原位腫瘤復發。擴大切除：對原位復發灶切除時為保證無瘤原則將腫瘤切干凈，將可疑受腫瘤侵犯鄰近器官與腫瘤一起做整塊切除，主要是同側腎臟，右側可能包括部分肝臟和結腸肝曲，左側可能包括脾、胰腺體尾部和結腸脾曲。

1.3 統計學方法采用SPSS 25.0 統計軟件進行統計學分析。采用Kaplan-Meier 法計算生存率并繪制生存曲線，Log-rank 檢驗比較各個因素不同組間患者的生存差異，Cox 單因素回歸模型計算各因素與生存的關系。Cox多因素回歸模型，在調整年齡、腫瘤部位等混雜因素后，計算不同組間ACC患者生存率的風險比（hazard ratios，HR）及95%置信區間（confidence interval，CI）。所有的統計檢驗均為雙側概率檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料38例ACC術后復發轉移的患者中原位復發14例（36.8%），遠處轉移24例（63.2%），23例合并原發部位復發，單純肝轉移6例（其中多發肝轉移1例）、單純肺轉移4例、≥2處以上遠處器官轉移14例。男22例（57.9%），女16例（42.1%）；平均年齡（48.5±12.0）歲。低血鉀8例（21.1%），高血糖5例（13.2%），高血壓14例（36.8%），高乳酸脫氫酶18例（47.4%）；手術23例（60.5%），其中擴大切除者13例（30.7%），15例未手術，患者基本情況見表1。平均隨訪時間（25.5±24.4）個月，死亡29例，存活6例，失訪3例。

2.2 ACC術后復發轉移患者的預后因素分析納入因素包括：患者性別、年齡、入院時身體狀態、體重、血鉀、血糖、血乳酸脫氫酶、復發或轉移、輔助治療和手術等因素。單因素Cox 回歸模型結果顯示：遠處轉移/原位復發（HR=2.453，95%CI：1.098～5.481，P=0.029），高乳酸脫氫酶（HR=4.888，95%CI：1.857～12.866，P＜0.001）與預后相關。高乳酸脫氫酶患者死亡風險是非高乳酸脫氫酶患者的4.596倍（HR=4.596，95%CI：1.911～10.924，P=0.001）。多因素風險分析發現高乳酸脫氫酶為獨立危險因素。見表2、圖1。

2.3 手術切除在復發ACC患者中的作用本組病例中遠處轉移患者24例，手術10例，未手術14例。兩者生存期差異無統計學意義（P=0.852，圖2A）。原位復發患者14例中手術切除13例，其中擴大切除9例，非擴大切除4例，兩組患者平均生存時間分別為（32.0±3.6）個月和（13.0±2.5）個月（P=0.018，圖2B）。

3 討論

ACC是一種罕見的高度惡性腫瘤，發病高峰年齡在40～60歲，女性發病率稍高（約占全部患者的55%～60%）[13]。ACC臨床特點是早期確診率低，術前CT或MRI鑒別ACC與良性腺瘤困難，約半數患者以轉移癥狀為首發臨床表現就診，近30%～40%的ACC患者表現為腹部腫塊，非特異性癥狀包括腹部不適（惡心、嘔吐、腹脹）或背部疼痛，就診時多數為中晚期，因此預后較差[14-15]。手術切除是局限性ACC的首選治療方案，但術后局部復發和遠處轉移可高達至85%[16-18]，晚期或術后復發轉移的ACC 主要以口服米托坦聯合化療，有效率低[19]，手術切除在復發性ACC患者的臨床療效尚不明確[20]。

表1 38例復發性皮質癌患者臨床病例基本特征Tab.1 Basic features of 38 patients with recurrent cortical carcinoma

圖1 復發模式和乳酸脫氫酶水平對患者生存的影響Fig.1 Effect of recurrence patterns and lactate dehydrogenase levels on patient survival

ACC術后原位復發主要與腫瘤分期較晚（局部晚期）和手術技術有關。對局部晚期ACC患者施行手術切除如能RO切除原則進行，必要時須將可能受累的鄰近器官一并做整塊切除，可能會減少局部復發的幾率。術前誤認為腎上腺良性腫瘤、術中未能遵守無瘤原則，將增加術后局部復發的風險。指南對于ACC 微創手術不是首選推薦術式。由于術前無法準確判斷ACC，采取微創外科治療，術中出現腫瘤破裂或者無法達到R0切除，是導致局部復發的重要原因[16]。本組38例中首次手術采用腹腔鏡技術26例占比68.4%，提示腹腔鏡微創手術同腫瘤復發可能有一定關聯性，不足的是該組病歷中，絕大部分初次手術非我中心執行，無法全面溯源分析。但筆者仍建議術前懷疑ACC，或者腫瘤＞6 cm，采用微創外科技術需非常慎重，除非術者具有非常熟練的微創技術，術中自始至終能夠貫徹無瘤原則。

圖2 遠處轉移和原位復發患者生存情況Fig.2 Survival of patients with distant metastasis and in situ recurrence

本中心數據顯示ACC術后原位復發和遠處轉移的比例分別為36.8%和63.2%，原位復發和遠處轉移5年生存率分別為26.5%和10.9%，平均生存時間分別為（29.0±3.1）個月和（13.0±6.0）個月（P＜0.05），提示原位復發患者預后好于遠處轉移患者，這與文獻報道的一致[21]。單純原位局部復發或肺部轉移，以及單發病灶的患者預后較好，R1切除邊緣、激素分泌亢進、腫瘤復發體積大則提示不良預后[20]。

本研究多因素分析顯示，高乳酸脫氫酶是ACC患者的獨立危險因素。同術前低乳酸脫氫酶患者相比，高乳酸脫氫酶患者死亡風險高4.596倍（HR=4.596，95%CI：1.911～10.924，P=0.001），顯示高乳酸脫氫酶與不良預后相關。血乳酸脫氫酶水平在轉移性腎癌中也可以預測患者生存[22]，因此高乳酸脫氫酶可能是反應晚期腫瘤代謝的重要指標，但其在ACC 預測預后的機制尚不明確，需要更多的研究和多中心的數據驗證。

根治性外科手術切除是治愈ACC的唯一手段，其原則為：在腫瘤包膜外完整切除腫瘤（R0），必要時聯合周圍器官的切除[23]。由于皮質癌患者、特別是復發患者就診時臨床分期均為晚期，為達到最大限度的RO切除，不僅要在保證腫瘤包膜完整，還同時要切除可疑侵犯的鄰近器官，因此多器官聯合切除是重要手術方式[24]。對于ACC術后復發患者的選擇手術治療的標準應包括：術后無疾病生存期間＞1年[20，25-26]；低Ki-67 增殖指數的原發病灶或轉移[20]，以及對新輔助化療有良好反應者[27]。原發腫瘤的ENSAT分期早和初次手術已為R0切除，這些均有益于患者生存[16]，術后5年生存率可達29%～41%，生存時間1.9～4.1年[20，26]。

表2 單因素與多因素COX 回歸模型分析Tab.2 Analysis of univariate and multivariate COX regression model

綜上所述，ACC 具有惡性程度高、復發率高和預后差的特點。外科手術是局限性ACC 最重要的治療手段，但對于可選擇的（NFS＞12個月、早期R0切除、乳酸脫氫酶不高、原位孤立復發的）復發性腎上腺皮質癌患者，外科治療仍然是可選擇的方式之一。對于局部復發的ACC患者行擴大切除術可以提高療效，而對于遠處轉移的患者外科局部治療無法提高總生存期。