腫瘤患者經外周穿刺中心靜脈置管后血栓形成的高危因素及對導管相關性血栓的診斷價值

李榮華 何佩儀 杜萍 柳建華 羅卓鵬 周薇

1廣州醫科大學護理學院（廣州510000）；2廣州市第一人民醫院（廣州510000）

無論靜脈化療還是全腸外營養，經外周置入中心靜脈導管（peripherally inserted central catheter，PICC）均能為腫瘤患者提供一條相對安全、有效的靜脈通路。但在臨床實踐中，PICC 也會引起一些并發癥，主要包括導管滲漏、導管堵塞、導管相關性感染、導管異位、導管相關性血栓（catheter related thrombosis，CRT）形成等[1-4]。其中，PICC相關性靜脈血栓形成被認為是最嚴重的并發癥，不僅增加了非計劃拔管率，甚至可致肺栓塞的發生[3]，威脅患者生命。惡性腫瘤患者多有凝血機制異常，化療藥物的使用可引起血管內皮細胞的毒性反應及損傷。與非腫瘤患者相比，惡性腫瘤患者發生靜脈血栓栓塞的風險至少增加4～6倍[4]。目前國內外有關腫瘤患者PICC相關性血栓的研究，大多為回顧性分析[5-6]；血栓發生發展特點及轉歸鮮見報道；對于發生血栓的危險因素尚無定論，仍需進一步研究探討。本研究采用前瞻性研究設計，通過定期血管彩超檢查密切追蹤腫瘤患者PICC導管相關性血栓發生時間、發生特點、發展與轉歸過程，并分析與其發生密切相關的危險因素，從而為制定針對性預防干預措施以減少PICC導管相關性血栓發生率提供實證依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象方便抽樣法選取2019年1月至6月入住廣州市第一人民醫院腫瘤科已被確診為惡性腫瘤且需要化療而置入PICC導管的患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）意識清楚、能配合；（3）對本研究知情同意。排除標準：（1）有持續性心房纖顫病史者；（2）有冠心病史且行PCI術、支架植入術者；（3）有腦梗死與腦出血病史者；（4）仍在服用阿斯匹林、氯吡格雷、華法林等抗凝藥者；（5）通過彩超檢查，已發生血栓的患者。

1.2 方法

1.2.1 置管方法所有研究對象均由2名持有PICC置管資格證的主管護師運用超聲引導下置管。置管肢體的選擇取決于患者意愿及超聲下血管條件。置管靜脈選擇上臂的貴要靜脈或肱靜脈。高頻探頭在肘上12 cm 處采頻譜，測量置入靜脈的管腔直徑（mm）、血流速度（cm/s），同時在此處定位進行超聲引導下PICC的穿刺置管。置管后胸片確認導管末端位置。

1.2.2 材料與儀器均選用美巴德公司生產的4F單腔PICC導管、MST 微插管鞘套件與Site-Rite V型超聲引導系統。確診血栓的彩超機采用美國飛利浦公司生產的IE33型彩色多普勒超聲診斷儀與頻率為5～10 MHz的高頻探頭。

1.2.3 靜脈血栓診斷標準采用多普勒血管超聲檢查，具體診斷標準如下：（1）附壁血栓：患者彩超可見局部靜脈壁呈現隆起的實質低回聲團塊，且緊貼靜脈壁。彩超顯示血栓形成局部血流信號充盈缺損或血流束變細、稀少，呈小束狀及點狀，血流速度緩慢，探頭加壓可見不完全性壓癟[5-6]。（2）完全性血栓：超聲橫切顯示靜脈管徑明顯增寬，且無壓癟感，血管表現為類圓形；超聲縱切顯示管腔內由實質性低、中等回聲團塊填充，內部回聲不均勻，或存在密集、細小的點狀回聲，超聲見管壁較毛糙。彩超顯示未見血流信號，遠端血流阻塞后未見自發性血流頻譜，深呼吸后無血流變化[5-6]。（3）附管血栓：導管管腔外壁可見小丘狀低回聲團塊（即血栓），以孤立型為主，彩超顯示靜脈血流通暢，血管橫斷面面積狹窄率小于10%[7-8]。

1.2.4 資料收集過程及觀察指標

1.2.4.1 置管前收集研究對象的一般資料、病情資料、檢測紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白（HGB）、白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚體、空腹血糖。

1.2.4.2 置管后自置管日起，前四周每周進行1次血管彩超檢查，4周后每兩周進行1次血管彩超檢查直至拔管。掃描貴要靜脈、肱靜脈、腋靜脈與鎖骨下靜脈，判斷有無血栓形成（如有，則檢測血栓的位置、形態與大小）、測量臂圍、觀察患側肢體有無腫脹、麻木、疼痛與及活動受限等情況。

1.3 統計學方法采用IBM SPSS 25.0 進行數據錄入與統計分析。雙側性檢驗以P＜0.05 有統計學意義。計量資料若服從正態分布則用均數±標準差表示，不同組間均數的比較用獨立樣本t檢驗；若不服從正態分布采用M（P25，P75）表示，不同組間比較采用獨立樣本秩和檢驗（Mann-WhitneyU檢驗）；計數資料采用率或百分比表示，不同組間率或百分比的比較用卡方檢驗進行分析（或確切概率法）。PICC相關性血栓危險因素的分析采用二分類Logistic回歸分析。對于進入回歸方程的自變量，以受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價其診斷價值，以靈敏度為縱坐標、（1-特異度）為橫坐標繪制ROC曲線，并計算曲線下面積，面積越大，其診斷價值越高；同時，通過約登指數判斷其最佳臨界點分值。

2 結果

2.1 一般情況根據納排標準，最終納入患者85例，年齡28～83歲，平均年齡（55.45±10.45）歲，男性42例，女性43例。其中，鼻咽癌19例，宮頸癌12例，淋巴瘤11例，直結腸癌例9例，乳腺癌8例，食道癌6例，胃癌4例，子宮內膜癌4例，肺癌4例，卵巢癌3例，胰腺癌1例、喉癌1例，膀胱癌1例、腎癌1例、舌癌1例。

85例患者僅有1例穿刺兩次才成功置入PICC導管，其余均1次成功，置管后胸片檢查導管末端均在上腔靜脈或異位經調整后位于上腔靜脈。記錄穿刺靜脈與位置、置管時間、置入管長、導管型口、出產編碼。

2.2 PICC導管相關性血栓的發生率、類型及發生部位置管后1周，彩超檢查發現血栓形成者31例，發生率36.5%（31/85）；第2周發生4例；第3周發生1例；第4周發生4例；第6周發生2例；第18周發生2例。共計發生CRT44例，總發生率51.8%（44/85）；其中不完全性血栓占90.9%（40/44），完全性血栓占9.1%（4/40）。累及靜脈有鎖骨下靜脈、腋靜脈與貴要靜脈；其中貴要靜脈發生血栓22例，其中2例是完全性血栓。有14例是同時有兩條以上血管發生血栓。具體部位及類型見表1。

表1 患者PICC相關性血栓的類型與發生部位Tab.1 Type and location of venous thrombosis例（%）

2.3 PICC導管相關性血栓的癥狀及轉歸44例發生PICC導管相關性血栓的患者中，僅有3例患者出現臨床癥狀（表1），無癥狀者41例，占93.1%（41/44）。9例的貴要靜脈附管血栓者在沒有用抗凝藥情況下，在次周的彩超檢查發現血栓消失。

2.4 PICC相關性血栓的危險因素根據患者在隨訪期間是否發生血栓，分為血栓組與無血栓組。兩組患者的一般人口學及實驗室檢查資料比較，在年齡、D 二聚體、置管靜脈的血流速度方面，差異有統計學意義；其它因素（包括一般資料、WBC、RBC、PLT、FIB 等）的差異均無統計學意義，見表2。

以PICC導管相關性血栓為因變量，將年齡、D二聚體、置管靜脈的血流速度作為自變量，進行二分類Logistic回歸分析（Forward LR 法）。結果顯示，年齡、置管靜脈血流速度、D 二聚體進入回歸方程（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者一般人口學及實驗室檢查資料的組間比較Tab.2 Comparison of demographic and laboratory data between groups

表3 PICC導管相關性血栓危險因素的Logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of risk factors of CRT

2.5 ROC曲線分析及最佳臨界值

2.5.1 置管靜脈血流速度用ROC分析評價置管靜脈血流速度對PICC導管相關性血栓的診斷價值。通過計算ROC曲線下面積對其診斷價值進行評價。結果顯示，ROC曲線下面積為0.681，置管靜脈血流速度用于判斷PICC導管相關性血栓有顯著意義（P=0.004），置管靜脈血流速度越小是PICC導管相關性血栓患者的可能性越大。根據約登指數最大選取最佳臨界值。結果見圖1A、表4。

2.5.2 D-二聚體用ROC分析評價D 二聚體對PICC導管相關性血栓的診斷價值。通過計算ROC曲線下面積對其診斷價值進行評價。結果顯示，ROC曲線下面積為0.730，D 二聚體用于判斷PICC導管相關性血栓有顯著意義（P＜0.001），D 二聚體值越大是PICC導管相關性血栓患者的可能性越大。根據約登指數最大選取最佳臨界值。結果見圖1B、表4。

圖1 ROC曲線Fig.1 ROCcurve

表4 PICC導管相關性血栓危險因素的最佳臨界分值及相關參數Tab.4 Optimal critical score and related parameters of risk factors of CRT

3 討論

3.1 腫瘤患者PICC導管相關性血栓的特點

3.1.1 腫瘤患者PICC導管相關性血栓的發生率高本研究結果顯示，腫瘤患者PICC導管相關性血栓的發生率為51.8%。與既往LIU[9]，JENNIFER等[10]的前瞻性研究結果相近，但高于張麗[5]、范華穎等[6]的回顧性研究結果。不同研究之間結果的差異可能與研究對象、研究設計等的差異性有關。血液高凝狀態、血流淤滯及血管內壁損傷是傳統的靜脈血栓形成3 大要素[11]。本研究腫瘤患者PICC導管相關性血栓發生率高，究其原因有二：一是血栓發生率高與腫瘤患者本身的血液高凝狀態有關。腫瘤細胞可直接活化凝血系統、促進血栓形成，或通過與機體細胞相互作用而產生或表達促凝血因子；同時也可直接侵犯血管或通過分泌血管穿透性因子而損傷血管內皮細胞。二是當PICC置入血管之后，占據相應的血管空間，影響血流速度；同時，穿刺損傷使血管內膜下的基底膜及結締組織中的膠原纖維裸露，使血小板發生粘附及聚集形成血栓[12]。

3.1.2 PICC導管相關性血栓以無癥狀者居多本研究結果顯示，發生PICC導管相關性血栓的44例患者中，僅3.52%（3/44）的患者出現臨床癥狀，表現為肢體腫脹、手指麻木、臂圍增大，無疼痛、無明顯活動受限。這與既往研究結果相似[5，12-14]。有癥狀的PICC導管相關性血栓患者較少，易被忽視，這或許也是不同研究報道的血栓發生率差異較大的原因之一，如回顧性研究報道的PICC導管相關性血栓的發生率總體低于前瞻性研究結果[5-6，9-10]。因此置管后早期開始定期彩超的排查，對減少PICC導管相關性血栓導致的血栓栓塞與非計劃性撥管有較大的臨床價值。

3.1.3 腫瘤患者PICC導管相關性血栓發生時間早傳統觀念認為導管留置時間越長發生導管相關性血栓的風險越高。然而，本研究結果顯示，置管后一周內血栓發生率為36.5%，與王婷等[15]的研究結果相近。在本研究中，對于有癥狀者、完全性血栓、發生在鎖骨下、腋靜脈、貴要靜脈附壁血栓的患者，首次嘗試及早使用低分子抗肝素皮下注射，用藥后3～14 d，彩超檢查均可見血栓不同程度地縮小，最后完全消失。這提示通過定期彩超檢查，對導管相關性血栓早發現、早干預或能減少PICC導管相關性血栓帶來的危害。

3.1.4 發生在上肢淺靜脈的小血栓有自溶傾向本研究中，在置管后1 周的彩超檢查中發現有9例患者出現貴要靜脈附管血栓，當時患者無任何不適，血流通暢、血流速度無減慢，遂無做任何干預，但在第2 周的彩超檢查中發現9例患者的貴要靜脈附管血栓全部消失，提示血栓可能存在一定的自溶傾向。關于血栓自溶，可能與血液中凝血系統與抗凝系統同時存在有關。正常情況下，這兩個系統處于平衡狀態，保證血流通暢，不至于失血過多，也不會有血管堵塞的情況發生，一部分小血栓也可能因此自溶。這一研究結果未見國內相關報道，未來可增加樣本量進一步深入探討。

3.2 腫瘤患者PICC導管相關性血栓的危險因素

3.2.1 年齡本研究結果顯示，年齡（OR=1.052，P＜0.05）是惡性腫瘤患者發生PICC導管相關性血栓的獨立危險因素。與SHI[16]、姚紅芳等[17]的研究結果相似。究其原因可能是，隨著年齡的增長，血管老化，血管內皮細胞可衍生出越來越多的促凝血劑如血管性血友病因子、纖維蛋白酶溶酶原激活劑抑制物，易致患者處于高凝狀態[16]。

3.2.2 置管靜脈血流速度本研究結果顯示，置管靜脈血流速度（OR=0.880，P＜0.05）是惡性腫瘤患者發生PICC導管相關性血栓的獨立危險因素。提示在PICC導管留置期間指導患者多做一些增加置管側肢體血流速度的運動，可減少導管相關性血栓發生的危險[18]。如，勞月文等[19]的一項有關握拳運動對預防PICC導管相關性靜脈血栓形成效果的Meta分析結果顯示，握拳運動可通過改善腋靜脈最大血液流速，降低PICC導管相關性血栓的發生。

3.2.3 D-二聚體本研究結果顯示，D-二聚體（OR=1.001，P＜0.05））是惡性腫瘤患者發生PICC導管相關性血栓的獨立危險因素。D-二聚體是最簡單的纖維蛋白降解產物，D-二聚體濃度升高或陽性常提示患者體內存在繼發性的纖維蛋白溶解亢進。D-二聚體水平的增高對于靜脈血栓具有早期快速診斷價值[20]。對于D-二聚體升高的患者，在PICC置管前要對患者進行仔細評估，權衡利弊[21]。由于腫瘤患者群體，D二聚體收到腫瘤本身、感染以及手術、放化療等因素的影響，部分未發生血栓的患者其D-二聚體也高于正常值。因此，有學者認為，在PICC置管前及留置過程中，連續、動態地監測D-二聚體的變化更有預測價值[22]。

3.3 置管靜脈血流速度、D-二聚體對腫瘤患者PICC導管相關性血栓形成的診斷價值本研究結果顯示，置管靜脈血流速度取截點值11.99 cm/s時，診斷PICC導管相關性血栓的靈敏度是0.500，特異度是0.805，ROC曲線下面積最大（0.681），此時為診斷的最佳臨界值。提示在腫瘤患者中選擇上臂置管靜脈時，先使用高頻超聲探頭探查距離肘關節上同等高度的貴要靜脈與肱靜脈的血流速度，血流速度＞11.99 cm/s 者為首選穿刺置管靜脈。

本研究中，當D-二聚體取截點值為313.5 μg/L時，診斷PICC導管相關性血栓的靈敏度是0.795，特異度是0.683，ROC曲線下面積最大（0.730），此時為診斷的最佳臨界值。值得注意的是，313.5 μg/L處于臨床正常參考值范圍。因此，在臨床中，對于D-二聚體高于313.5 μg/L 但仍處于正常參考值范圍內的腫瘤患者，應警惕其有發生PICC導管性血栓的風險。

綜上所述，腫瘤患者PICC導管相關性血栓的發生率高，以無癥狀者居多；血栓發生時間早；上肢淺靜脈附管血栓有一定的自溶傾向；年齡、置管靜脈血流速度、D-二聚體是腫瘤患者發生PICC導管相關性血栓的獨立危險因素。研究結果有利于對腫瘤患者進行個體化評估，篩查PICC導管相關性血栓的高危患者，為臨床治療提供依據，對臨床決策有一定的指導意義。

然而，本研究也存在一定的局限性，包括其樣本量及單中心方便抽樣的研究設計，在結論的推廣上存在一定的局限。后續研究可在本研究的基礎上，進一步擴大樣本量，從其他臨床常用檢查指標中篩選合適的參數并構建預測模型以期進一步提高其對PICC導管相關性血栓的預測效力；同時，針對PICC導管相關性血栓的高危人群采取針對性的預防干預措施，并探討其有效性。