阿昔替尼在腎細胞癌治療中的臨床研究進展

（吉林大學第一醫院 腫瘤中心，吉林 長春 130021）

腎癌是常見的惡性腫瘤之一，其發病率約占新發癌癥病例的3%～5%，近50%患者在確診后5年內死亡[1]。腎細胞癌源自腎上皮細胞，在腎癌中所占比例＞90%，對于早期的局部腎細胞癌，手術是主要的治療手段。轉移性腎細胞癌主要以全身系統治療為主。臨床中大約1/3 患者確診時已存在遠處轉移，高達40%局限性腎細胞癌患者在病程中發生轉移。眾所周知，腎癌對傳統的放化療均不敏感，α 干擾素和白細胞介素-2 等細胞因子治療亦難以達到理想的治療效果，靶向治療的進展為該疾病帶來了顯著療效。目前已獲得美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準的靶向藥物包括多靶點酪氨酸激酶抑制劑（如索非替尼、阿昔替尼）、雷帕霉素的哺乳動物靶標復合物-1 激酶抑制劑（如替西莫司和依維莫司）、人源化抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）單克隆抗體（如貝伐單抗）等。其中利用酪氨酸激酶抑制劑的靶向治療廣泛應用于臨床一、二線治療[2]。比較阿昔替尼與索拉非尼治療晚期腎細胞癌的隨機Ⅲ期臨床試驗，已經確立了阿昔替尼在延長全身治療失敗后的腎細胞癌患者無進展生存期（progression free survival,PFS）方面的優勢，阿昔替尼中位PFS為6.7個月，索拉非尼中位PFS為4.7個月，客觀緩解率分別為19%和9%，有統計學差異[3]。2012年FDA 批準阿昔替尼口服制劑上市，主要用于全身治療失敗后的晚期RCC[4]。

1 阿昔替尼的作用機制

血管生成和血液供應是癌癥進展、生長和擴散所必需的條件，破壞內皮細胞反應可阻止腫瘤的生長。而VEGF/血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）酪氨酸激酶信號通路促進血管和淋巴管內皮細胞增殖，在脈管系統形成過程中發揮著至關重要的作用，與腫瘤的發生、發展和轉移關系密切[5]。阿昔替尼高度選擇性抑制VEGFR 酪氨酸激酶的活性，阻斷VEGF與其受體結合，強效抑制腫瘤血管生成，還被證實可以阻斷VEGF 介導的內皮細胞黏附和細胞外基質的遷移，并通過作用于內皮細胞一氧化氮合酶、蛋白激酶B和細胞外信號調節激酶阻斷下游信號傳導[5-6]。作為第二代酪氨酸激酶抑制劑，阿昔替尼的相對效力比第一代高50～450倍，半抑制濃度遠遠低于其他酪氨酸激酶抑制劑，相對于VEGFR1，阿昔替尼的半抑制濃度為0.1 nmol/L，VEGFR2為0.2 nmol/L，VEGFR3為0.1～0.3 nmol/L，而抗PDGFR和Kit活性較弱[3，7]。高選擇性的VEGFR 抑制被認為是患者臨床獲益的原因之一[5]。

阿昔替尼阻斷腫瘤新生血管的生長，腫瘤血管中早期的顯著變化使血管通暢性喪失，血流量減少，腫瘤脈管系統中內皮芽和開窗損失。存活的血管表型趨于正常化，且VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3表達減少，血管的密度降低[7-8]。此外，MARIA 等[9]首次證實阿昔替尼不僅抑制腫瘤血管形成，而且可以誘導細胞周期停滯、有絲分裂突變及啟動細胞凋亡程序，對腎細胞癌產生的直接細胞毒作用。有研究發現，在穩定狀態下一些成人干細胞主要進行不對稱地分裂以維持種群大小和組織穩態，而對稱分裂則有利于腫瘤轉化和惡性細胞的過度增殖，導致不受控制的腫瘤生長[10]。阿昔替尼可以指導細胞不對稱分裂，鑒于細胞不對稱分裂的喪失對于腫瘤的發生、發展至關重要，通過阿昔替尼重建癌細胞的不對稱分裂可能是腫瘤抑制的機制之一[11]。

阿昔替尼是一種小分子吲唑衍生物（見圖1），其血漿半衰期短，平均2.5～6.1 h，主要通過肝臟CYP3A4/5代謝，較小程度上被CYP1A2、CYP2C19和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉移酶UGT1A1代謝，產生葡萄糖醛酸、亞砜和羧酸代謝物等[5，7]。阿昔替尼主要經糞便排出，腎臟排泄僅占20%左右。阿昔替尼與CYP3A4/5 強效抑制劑（如酮康唑）聯用可增加患者阿昔替尼的血漿暴露，與CYP3A4/5的強效誘導劑（如利福平、地塞米松及卡馬西平等）共同給藥可減少阿昔替尼的血漿暴露[5，7]。因此，當使用其他藥物作為CYP3A4/5的強抑制劑或誘導劑時，應謹慎使用阿昔替尼[6]。RUGO 等[12]進行的首次I期臨床研究為確定阿昔替尼的劑量限制性毒性和其最大耐受劑量奠定了基礎。這項研究招募了36例實體瘤患者服用阿昔替尼5～30 mg/次，2次/d，以28 d為1個療程。該試驗將所有患者分成6組，第1組患者最初接受10和30 mg 2個單次起始劑量，后續隊列當中的使用劑量是基于先前隊列中觀察到的毒性進行劑量遞增/遞減。其中，接受＞5 mg 劑量的患者均會產生不同程度的劑量限制性毒性，包括高血壓（61%）、疲勞（28%）、惡心（19%）、腹瀉（17%）、口腔炎（11%）、紅疹（11%）和血栓（3%）等，而在使用劑量為5 mg的14例患者中僅觀察到2種劑量限制性毒性（2級口腔炎和3級腹瀉），耐受性較好。基于該研究，阿昔替尼的最大耐受劑量和推薦的使用劑量為口服5 mg/次，2次/d[12]。

圖1 阿昔替尼的分子結構圖

2 阿昔替尼的臨床研究進展

2.1 單藥治療

RIXE 等[13]進行的一項多中心Ⅱ期臨床研究確定了阿昔替尼在細胞因子難治性轉移性腎細胞癌患者中的臨床療效。2009年，RINI 等[14]在阿昔替尼治療索拉非尼難治性轉移性腎細胞癌的多中心、開放式Ⅱ期研究中招募了62例患者，全部接受過索拉非尼一線治療，并且74%患者之前接受過≥2次全身治療。結果顯示，客觀反應率為22.6%，中位PFS和總生存期（overall survival,OS）分別為7.4個月和13.6個月，進一步證實了阿昔替尼對多線治療失敗的晚期腎細胞癌的療效[14]。在一系列Ⅱ期試驗的研究基礎上，RINI 等[3]設計了隨機Ⅲ期臨床試驗，對阿昔替尼與索拉非尼作為二線藥物治療腎細胞癌的安全性和有效性進行了評估。該研究將723例受試者隨機分配并接受阿昔替尼或索拉非尼治療，其中大多數患者先前接受過舒尼替尼（54%）或細胞因子（白細胞介素-2或干擾素-α）治療（35%），其余受試者（11%）接受貝伐單抗或替西莫司治療。該研究結果表明，與索拉非尼相比，阿昔替尼PFS 明顯延長，客觀反應率更高，阿昔替尼的中位OS為20.1個月，索拉非尼為19.2個月。這為阿昔替尼的批準上市奠定了基礎[3]。隨后，來自日本的TAKESHI 等[15]進行了一項亞組分析，對全身治療失敗后的轉移性腎細胞癌患者開展Ⅲ期研究。該研究中阿昔替尼組PFS和客觀反應率均明顯高于索拉非尼組。QIN 等[16]報道了隨機化設計的阿昔替尼或索拉非尼二線治療亞洲轉移性腎細胞癌的注冊研究成果。阿昔替尼與索拉非尼在亞洲人群中PFS分別為6.5和4.8個月，客觀反應率分別為23.7和10.1個月。與索拉非尼相比，阿昔替尼治療的患者風險降低了17%～24%。這與全球的隨機Ⅲ期臨床試驗及日本亞組分析的結果一致，確立了阿昔替尼用于治療亞洲轉移性腎細胞癌患者的地位。

基于上述研究，HUSTON 等[17]對阿昔替尼與索拉非尼二線治療亞洲群體的研究進行了修改，增加了1個獨立的全球初治群體，共納入從13個國家招募的288例受試者，設計了阿昔替尼和索拉非尼一線治療轉移性腎細胞癌的隨機、開放的Ⅲ期試驗。結果表明，阿昔替尼組和Sorafenib組中位PFS分別為10.1和6.5個月。此外，還有一些小樣本的研究，例如日本TAKUYA 等[18]報道的阿昔替尼一線治療的腎細胞癌或轉移性腎細胞癌的回顧性研究，以18例晚期腎細胞癌患者為研究對象，PFS為主要研究終點，阿昔替尼給藥的中位持續時間為10.8個月，5例患者達到部分緩解，9例患者疾病穩定，4例患者部分進展，中位PFS為20.4個月。雖然該實驗樣本量較小，但可以說明阿昔替尼作為腎細胞癌或者轉移性腎細胞癌患者一線治療藥物具有較好的療效。2017年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology,ESMO）的亞洲會議上公布了阿昔替尼一線治療轉移性腎細胞癌的亞洲人群亞組分析結果[3，19]。該研究是針對初治腎癌患者的一項隨機、開放標簽的Ⅲ期試驗，根據ECOG評分隨機分為阿昔替尼5 mg組和索拉非尼400 mg組，治療4 周，2次/d。結果顯示，阿昔替尼一線治療PFS時間達到10.1個月，相較于總體研究人群，亞洲人群總生存獲益明顯，中位OS 可達31.5個月。相較于ECOG評分為1的患者而言，ECOG評分為0的患者有更好的臨床結局，這些結果為阿昔替尼一線治療晚期腎癌提供了一定的數據支持。該研究中，最常見不良事件是高血壓，但可以通過劑量調整或支持治療等得到改善。隨機Ⅲ期臨床試驗報道＞3級的不良反應還有腹瀉（11%）和疲勞（11%），其他副作用包括厭食、惡心、嘔吐、口腔炎、甲狀腺功能減退和皮疹等。然而，如手足綜合征、皮膚毒性和骨髓抑制等常見于其他VEGFR 抑制劑的不良反應，較少發生于阿昔替尼[3]。

2.2 聯合治療

免疫檢查點負性調節免疫系統導致機體形成免疫抑制性腫瘤微環境，使腫瘤細胞逃避機體免疫監視及殺傷，B7分子為細胞毒T淋巴細胞相關抗原4與CD28的共同配體，但與CD28 作用相反，CTLA-4與B7分子結合后下調T細胞活性，并通過抵抗CD28 抑制T細胞活化[20]。Ipilimumab 通過阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4與其配體的結合來提高機體對腫瘤的免疫功能。程序性死亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）是一種能夠在各種免疫細胞中表達的免疫抑制分子，其與配體程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1,PD-L1）結合后通過抑制T細胞增殖、細胞因子產生及細胞黏附來抑制免疫應答，并誘導活化的淋巴細胞凋亡，引起自身免疫耐受[20]。PD-1 單 抗 如Nivolumab、Pembrolizumab和PD-L1 單抗Atezolizumab 可以阻斷PD-1與PD-L1的結合，進而阻斷負向免疫調控進程，使機體重新恢復對腫瘤的防御功能。已有研究顯示，免疫治療的同時給予靶向治療可以增強免疫調節的作用，兩者協同作用可以改善療效[21]。自2015年FDA 批準Nivolumab單抗用于晚期腎癌二線治療以來，免疫治療迅速發展，其中熱點之一便是涉及到將免疫檢查點抑制劑與靶向治療相結合進行抗腫瘤治療，一些組合方案已經或者有望被納入轉移性腎細胞癌治療標準[22]。以抗血管生成為主的靶向藥物的出現具有里程碑式的意義，而近年來免疫檢查點抑制劑的興起無疑又是一個劃時代的變革。

2.2.1 雙重免疫治療2016年、2017年的ESMO大會上陸續報道了免疫檢查點抑制劑治療晚期或轉移腎細胞癌的研究進展。第1項研究為PD-1 單抗Nivolumab 聯合細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4 單抗Ipilimumab 治療晚期腎細胞癌的I期臨床研究（Checkmate 016），該研究結果表明，對兩組患者實施不同劑量的Nivolumab、Ipilimumab 雙重免疫檢查點阻斷，同時抑制PD-1和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4，治療后客觀反應率＞40%，＞65%患者OS 超過2年，完全緩解率達10.6%，具有顯著的臨床效果[22-25]。第2項研究為2017年ESMO 大會公布的Ⅲ期試驗（Checkmate 214），該研究共入組1 096例腎細胞癌患者，按照1∶1 隨機分至免疫聯合治療組（Nivolumab聯合Ipilimumab,550例）和舒尼替尼單藥組（546例）。根據國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟評分（IMDC）將入組患者分為中高危組（847例）和低危組（249例），其中聯合治療組和單藥組的中高危患者分別為425和422例[26-27]。與舒尼替尼（標準方案）相比，中高危組Nivolumab 聯合Ipilimumab 治療客觀反應率可達41.6%[其中完全緩解（complete response,CR）達9.4%]，顯著高于舒尼替尼組的26.5%，并且死亡風險率降低37%。兩組中位PFS分別為11.6和8.4個月，Nivolumab 聯合Ipilimumab 治療組OS 也明顯超過舒尼替尼治療組。值得注意的是，Checkmate 214 研究證實了對于IMDC評分為中高危的晚期腎癌，Nivolumab 單抗與Ipilimumab 單抗聯合效果更佳。而對于IMDC評分為低危的患者，短期內兩組無明顯差異，但隨著時間延長，聯合治療組或將顯現出一定優勢。Nivolumab聯合Ipilimumab組導致試驗中止的不良事件發生率為22%，舒尼替尼組為12%。聯合組常見的3、4級不良反應有腹瀉、乏力及皮疹，少數患者出現瘙癢、甲狀腺功能減退及嘔吐。舒尼替尼單藥組最為常見的不良反應是高血壓。其他常見的3、4級不良事件有乏力、掌跖紅斑、口腔炎及黏膜炎，少數患者出現惡心、甲狀腺功能減退及味覺障礙[26-27]。此外，一項Ⅲ期研究中915例患者（其中PD-L1陽性患者362例，占40%）隨機分入Atezolizumab 聯合Bevacizumab 聯合治療組或舒尼替尼組[28]。結果顯示在PD-L1陽性患者中，聯合治療組獲得的PFS 明顯長于舒尼替尼組，客觀反應率分別為43%和35%。聯合治療組最常見的不良反應是高血壓，單藥組最常見的是腹瀉，兩組中3、4級不良事件發生情況相近，包括乏力、腹瀉、高血壓等。這是第2項免疫治療用于晚期腎癌一線治療的Ⅲ期臨床研究，再次證明了免疫治療在腎癌治療中療效確切。基于以上研究取得的豐碩成果，免疫治療與靶向治療聯合的探索陸續展開。

2.2.2 阿昔替尼聯合免疫治療CHOUEIRI 等[29]首次對PD-L1 單抗Avelumab 聯合阿昔替尼用于晚期腎細胞癌一線治療進行探索：在納入的55例患者中客觀反應率達58%，3例達到CR，43例實現疾病控制，45例出現不同程度的腫瘤體積縮小，其中34例腫瘤縮小率≥30%，且不良反應可控。但此項研究存在一定局限性，首先，這是一項單臂試驗，沒有同期對比單藥治療與聯合治療之間的療效，且該研究隨訪時間短，無法評估反應的持續時間、PFS及OS。另外，CHOUEIRI 等[29]觀察了PD-L1表達≥1%和≥5%患者的緩解情況，發現OR與高PD-L1表達有一定的相關性，但沒有正式報告PD-L1表達在阿昔替尼聯合Avelumab 治療晚期腎細胞癌患者中的預測價值，但是這些數據為后續進行的Ⅲ期試驗奠定了基礎。MOTZER 等[30]報道的Javelin Renal 101 研究旨在證明Avelumab 聯合阿昔替尼與舒尼替尼相比在延長晚期腎細胞癌患者PFS 方面的優勢，共納入886例腎癌患者，其中442例每2周靜脈注射Avelumab 10 mg/kg，聯合阿昔替尼5 mg/次口服，2次/d。比較組444例患者口服舒尼替尼，50 mg/d，口服4周后休息2周。在PD-L1陽性腫瘤患者中，聯合治療組的中位PFS為13.8個月，而舒尼替尼組為7.2個月，客觀反應率分別為55.2%和25.5%，并且針對Javelin Renal 101 研究對進一步的亞組分析進行總結：Avelumab 聯合阿昔替尼可以延長患者的PFS 并顯著提高客觀反應率，其與PD-L1表達無關，每個風險亞組的患者均能獲益[30]。該研究中，聯合組和單藥組分別有51和48例患者發生3級以上不良反應，最為常見的均為高血壓，聯合組常見的還有聲音嘶啞、甲狀腺功能減退等，而單藥組骨髓抑制、惡心等則相對常見。這些研究結果為Avelumab 聯合阿昔替尼作為晚期腎細胞癌患者的一線治療標準提供了支持[29-30]。

ATKINS 等[31]將阿昔替尼聯合Pembrolizumab與舒尼替尼單藥治療晚期腎細胞癌進行對比，分別在劑量發現階段和劑量擴張階段招募了11和41例先前未經治療的晚期腎細胞癌患者，結果顯示客觀反應率高達73.1%，其中4例達到CR，34例達到部分緩解，8例疾病穩定，中位PFS＞20個月，＞90%患者發生了一定程度的腫瘤體積縮小[8，31]。在2019年2月的ASCO GU 會議上，作為最令人矚目的研究之一，Pembrolizumab 聯合阿昔替尼一線治療轉移或晚期腎細胞癌的Ⅲ期研究成果不負眾望。該研究將861例（其中30%為低風險，約60%為PD-L1陽性）晚期腎細胞癌患者，按照1∶1 隨機分入Pembrolizumab聯合阿昔替尼組和舒尼替尼單藥治療組，與舒尼替尼單藥治療相比，Pembrolizumab 聯合阿昔替尼組表現出了前所未有的抗腫瘤活性，在OS和PFS 方面均獲得了顯著改善，客觀反應率達59.3%，遠高于舒尼替尼組35.7%[31]。需要強調的是，Pembrolizumab 聯合阿昔替尼的方案在不同的IMDC 亞組中均優于舒尼替尼。對于治療相關的3級以上不良事件發生率，聯合組為62.9%，單藥組為58.1%，導致試驗中止的患者比例分別是6.3%和10.1%。日前，FDA 已經宣布批準了Pembrolizumab 聯合阿昔替尼用于晚期腎細胞癌的一線治療[32]。

3 討論

總體而言，靶向治療用于腎細胞癌的療效是肯定的，但大部分經過靶向治療的患者最終會產生耐藥，疾病出現進展。免疫治療的發展為腎細胞癌的治療開辟了新的天地。PD-1 單抗聯合舒尼替尼或培唑帕尼等靶向藥物治療腎細胞癌會產生較為嚴重的不良反應。而高選擇性VEGFR 抑制劑阿昔替尼則副作用較少，表現出良好的安全性和有效性。大量的Ⅱ、Ⅲ期試驗正在評估新的療法和新興藥物，臨床醫生面臨著治療選擇和藥物毒性的挑戰。從目前的研究來看，免疫治療聯合靶向治療結果較為樂觀，組合療法成為熱點方向之一。但免疫治療仍需更多的臨床研究及相關數據，對比VEGFR 抑制劑和免疫檢查點抑制劑用藥順序不同而產生的療效差異，觀察抗血管生成后腫瘤微環境的改變對免疫治療的影響，探索確切的生物標志物，尋求更加優化的治療方案，提供更精準的治療，以期使患者獲益。期待在未來的研究中看到阿昔替尼可以顯示出更多的潛力。