不同頻率重復經顱磁刺激對精神分裂癥患者性激素水平及認知功能的影響*

（溫州醫科大學附屬康寧醫院 精神科，浙江 溫州 325000）

精神分裂癥為精神疾病之一，對患者的生活質量和社會功能造成嚴重影響，尤其是認知功能損害和陰性癥狀對患者的影響更為顯著[1]。有研究發現，前額葉多巴胺功能下降與患者認知功能缺陷關系密切，多巴胺水平和下丘腦-垂體-性腺軸的關系密切，影響性激素水平變化[2]。目前，抗精神分裂癥的治療以藥物治療為主，但即使服用藥物治療，仍有一部分患者認知功能無明顯改善并存在認知功能障礙持續存在的現象。重復經顱磁刺激作為一種安全無創的物理治療方法，在精神分裂癥的治療中應用廣泛，并取得較好的效果[3-4]。但不同頻率重復經顱磁刺激是否可通過影響精神分裂癥患者性激素水平而發揮治療作用尚需進行研究。本文對不同頻率重復經顱磁刺激對精神分裂癥患者性激素水平、精神癥狀及認知功能改善情況進行研究，探討不同頻率重復經顱磁刺激是否通過影響性激素水平而發揮對精神分裂癥的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月—2019年9月在溫州醫科大學附屬康寧醫院就診的精神分裂癥患者200例作為實驗組，并根據隨機數字表法分為A組和B組，每組100例。A組給予低頻重復經顱磁刺激，B組給予高頻重復經顱磁刺激。選取同期健康體檢者100例作為對照組。A組男性48例，女性52例；年齡（35.46±3.17）歲。B組男性46例，女性54例；年齡（35.87±3.22）歲。對照組男性51例，女性49例；年齡（35.71±3.42）歲。納入標準：①實驗組為首發精神分裂癥；②對照組身體健康，無精神分裂癥家族史；②兩組1個月內無重大創傷事件、無輸血史。排除標準：①神經系統疾病；②其他精神疾病、腦外傷等疾病；③酗酒或藥物濫用史；④嚴重貧血、內分泌疾病及血液系統疾病；⑤入組前3個月用過電休克治療；⑥妊娠期或哺乳期女性。本研究通過醫院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。3組年齡、性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療實驗組入院后給予阿立哌唑口崩片（商品名：博思清，成都康弘藥業集團股份有限公司，規格：5 mg×20 粒，批號：171015、171114、180204、180307、160801）單一藥物治療。起始劑量10 mg/d，根據治療情況，2周內逐漸增加到穩定劑量10～30 mg/d。研究期間不得使用其他抗精神病藥物治療。如患者有睡眠障礙，酌情給予右佐匹克隆片（商品名：文飛，江蘇天士力帝益藥業有限公司，規格：3 mg×7 粒，批號：20170822、20171010、201712261、201802242、201805111）1～3 mg/d，口服。

1.2.2 重復經顱磁刺激治療采用YRDCCY-I型經顱磁刺激儀（武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司），8 字形線圈，進行重復經顱磁刺激治療。A組進行低頻重復經顱磁刺激治療：選擇右側前額葉為刺激部位，線圈與顱骨平行放置，刺激頻率為1 Hz，刺激強度為100%運動閾值，每串刺激1 s，間歇3 s，治療20 min；B組進行高頻重復經顱磁刺激治療：選擇左側前額葉為刺激部位，線圈與顱骨平行放置，刺激頻率為10 Hz，刺激強度為100%運動閾值，每串刺激1 s，間歇11 s，治療20 min。治療5次/周，連續治療4 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清泌乳素（Prolactin,PRL）水平測定采集實驗組治療前后、對照組體檢當天外周靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，分離血清，采用放射免疫法測定PRL水平（試劑和儀器購自美國羅氏Cobas公司），由同1名檢測人員檢測完成。

1.3.2 采用陽性和陰性癥狀量表（positive and negative symptoms scale,PANSS）評估精神癥狀實驗組于治療前后、對照組于體檢當天進行PANSS 量表測試。PANSS 量表共30項，每項分值1～7分：陽性量表共7項，得分7～49分；陰性量表共7項，得分7～49分；一般精神病理量表共16項，得分16～112分。總分30～210分，量表評定由2名高年資心理學專業人員完成。

1.3.3 采用重復性成套神經心理狀態量表（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status,RBANS）評估認知功能實驗組于治療前后、對照組于體檢當天進行RBANS 量表測試。RBANS 量表共有12個條目5個因子（即刻記憶、空間結構、言語功能、注意力及延遲記憶），每個因子原始分均轉換為標準分100分，總分為5個因子標準分之和。量表評定由2名高年資心理學專業人員完成。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差 （±s）表示，比較用t檢驗;相關性分析用Pearson 法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清PRL水平、RBANS和PANSS評分比較

兩組血清PRL水平、RBANS和PANSS評分比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），實驗組血清PRL水平和PANSS 陽性癥狀分、陰性癥狀分及總分較高；而RBANS評分較低（P＜0.05）。見表1。

表1 對照組和實驗組血清PRL水平、RBANS和PANSS評分比較 （±s）

表1 對照組和實驗組血清PRL水平、RBANS和PANSS評分比較 （±s）

組別 n PRL/（ng/ml）RBANS評分PANSS陽性癥狀分 陰性癥狀分 總分對照組 100 12.56±3.47 487.16±8.61 8.21±0.94 8.54±1.02 35.16±1.23實驗組 200 26.51±3.62 374.54±15.97 21.43±6.02 22.04±5.76 84.26±8.61 t值 31.897 65.860 21.810 23.237 56.692 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 精神分裂癥患者血清PRL水平與RBANS和PANSS評分的相關性

精神分裂癥患者血清PRL水平與RBANS評分呈正相關（P＜0.05）；而與PANSS 陽性癥狀分、陰性癥狀分及總分呈負相關（P＜0.05）。見表2。

2.3 A組與B組治療前后血清PRL和PANSS評分的差值比較

A組與B組治療前后血清PRL和PANSS評分的差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），B組治療前后的變化幅度更大。見表3。

2.4 A組與B組治療前后PANSS評分的差值比較

A組與B組治療前后PANSS 陽性癥狀分和陰性癥狀分的差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），B組PANSS 陽性癥狀分差值較低；PANSS陰性癥狀分差值較高（P＜0.05）。兩組治療前后PANSS總分的差值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表2 精神分裂癥患者RBANS和PANSS評分與血清PRL水平的相關性

表3 A組與B組治療前后血清PRL、PANSS評分的差值比較 （n=100，±s）

表3 A組與B組治療前后血清PRL、PANSS評分的差值比較 （n=100，±s）

組別 PRL/（ng/ml）PANSS評分A組 7.12±0.84 -78.91±6.35 B組 8.87±0.78 -98.16±7.03 t值 15.267 20.320 P值 0.000 0.000

表4 A組與B組治療前后PANSS評分的差值比較 （n=100，±s）

表4 A組與B組治療前后PANSS評分的差值比較 （n=100，±s）

組別 陽性癥狀分 陰性癥狀分 總分A組 7.83±0.91 6.65±0.81 21.64±7.15 B組 3.75±0.84 9.13±0.94 23.05±7.24 t值 32.945 19.986 1.386 P值 0.000 0.000 0.167

3 討論

精神分裂癥作為一種慢性疾病，致殘率比較高。精神分裂癥的發病機制復雜，其中多巴胺假說認為多巴胺通路主要與幻覺、妄想等陽性癥狀關系密切，多巴胺可影響性激素的合成和釋放，性激素水平的變化反過來影響多巴胺水平，從而引起一系列精神癥狀[5-6]。近年來越來越多的研究發現，下丘腦-垂體-性腺軸功能失調在精神分裂癥患者的發病中發揮重要作用[7]。性激素水平變化與精神分裂癥患者的認知功能關系密切，BRATEK 等[8]的一項臨床研究發現，精神分裂癥患者血清RPL水平與認知功能呈負相關。袁秀霞等[9]研究發現，精神分裂癥患者血清PRL水平與PANSS評分關系密切。本研究發現，精神分裂癥患者血清PRL水平升高，RBANS評分降低，PANSS 陽性癥狀分、陰性癥狀分、總分均升高；精神分裂癥患者血清PRL水平與PANSS評分呈正相關，與PANSS陽性癥狀分、陰性癥狀分、總分呈負相關。表明精神分裂癥患者存在性激素水平異常、精神狀態異常和認知功能障礙。性激素水平與患者精神狀態和認知功能關系密切，性激素水平在精神分裂癥的發病中發揮重要作用，其機制可能為精神分裂癥患者多巴胺水平異常，多巴胺水平影響性腺軸，從而影響性激素水平；導致PRL水平升高，PRL水平升高反過來影響多巴胺，引起患者精神癥狀異常和認知功能障礙。

精神分裂癥的治療手段主要為藥物治療以及電休克治療等。藥物治療起效慢，常需要＞2周才可起效。雖然新型的抗精神病藥物在精神分裂癥的治療中取得較大的進步，但仍有部分患者治療無效，或者因治療時間長、費用貴及副反應大等無法進行有效治療[10-11]。電休克治療雖治療效果較好，但其需要麻醉，操作復雜及副作用大，難以被患者接受[12]。重復經顱磁刺激為一種新技術，根據刺激頻率大小分為低頻重復經顱磁刺激和高頻重復經顱磁刺激[13]。有研究發現，低頻和高頻刺激對大腦皮質神經細胞的作用是完全相反的，低頻重復經顱磁刺激可抑制皮質產生興奮，而高頻重復經顱磁刺激促使皮質產生興奮[14-15]。低頻和高頻重復經顱磁刺激雖作用機制不同，但對精神分裂癥均有治療效果，可改善精神分裂癥患者的認知功能。桂燕等[16]研究發現，低頻重復經顱磁刺激治療精神分裂癥療效顯著，可降低精神分裂癥患者PANSS 陽性癥狀評分、陰性癥狀評分和總分，提高RBANS評分。李朝暉等[17]研究發現，高頻重復經顱磁刺激可改善精神分裂癥患者PANSS的陰性癥狀評分，改善患者認知功能。本文研究發現，B組治療前后血清PRL和PANSS評分的變化幅度大于A組。可見低頻重復經顱磁刺激和高頻重復經顱磁刺激均可降低精神分裂癥患者血清PRL水平，改善患者精神癥狀和認知功能，但B組降低血清PRL水平、改善PANSS 陰性癥狀評分和RBANS評分的效果優于A組，A組改善PANSS評分陽性評分的效果優于B組。A組改善PANSS評分陽性評分的效果優于B組。分析可能與下列因素有關：低頻刺激具有2～3 cm的穿透深度和0.5～1.0 cm的空間分辨率，對患者局部神經元有易化作用；低頻刺激可減少刺激區域的皮質興奮性，降低腦區活動。對于其具體機制尚需做進一步的研究驗證。

綜上所述，低頻重復經顱磁刺激和高頻重復經顱磁刺激均可改善精神分裂癥患者精神癥狀和認知功能，其機制可能與降低血清PRL水平有關。高頻重復經顱磁刺激降低改善PANSS 陰性癥狀評分和RBANS評分的效果更顯著，低頻組改善RBANS評分陽性評分的效果更顯著，臨床可根據患者情況選擇個體化的重復經顱磁刺激方法。