Graves病患者促甲狀腺激素受體抗體與肝功能指標的關系

董自蓬，馬玲，陳鈺瓊，丁麗娜，王奕，尚文斌

（1.南京中醫藥大學附屬醫院 內分泌科，江蘇 南京 210029，2.南京中醫藥大學第一臨床醫學院 代謝病中醫研究重點實驗室，江蘇 南京 210023）

Graves病是常見的甲狀腺自身免疫性疾病，多伴有促甲狀腺激素受體抗體 （thyrotropin receptor antibody，TRAb） 水平升高，影響多器官功能。研究發現，15%～79% Graves病患者合并不同程度肝功能異常[1]，對其危險因素有不同的認識，一般認為過量甲狀腺激素是引起肝功能異常的主要因素[2-3]，有研究發現TRAb 直接參與肝功能損傷的形成，可能是Graves病肝損傷的危險因素[4-5]，但也有研究發現兩者間并無直接關聯性[6]，同時也缺乏TRAb與肝功能各指標之間關系的分析。本研究探討Graves病患者TRAb與肝功能損傷，尤其與不同肝功能指標間的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月—2018年6月南京中醫藥大學附屬醫院內分泌科收治的Graves病患者231例。所有患者的診斷標準參照2007年中國甲狀腺疾病診療指南[7]及《內科學》第8版[8]，確定如下：①高代謝的癥狀及體征；②升高的甲狀腺素 （TT4） 、游離甲狀腺素 （FT4）和降低的促甲狀腺激素 （TSH） ；淡漠型甲亢高代謝癥狀不明顯。③彌漫性甲狀腺腫，少數可無甲狀腺腫大。④伴有TRAb 升高；或伴有甲狀腺過氧化物酶抗體 （thyroid peroxidase antibody，TPOAb） 陽性。⑤眼球突出或其他浸潤性眼征；⑥脛前黏液性水腫等。前4條為診斷必須條件，⑤⑥為診斷輔助條件。Graves病合并肝損傷診斷標準：①符合Graves??；②肝功能指標：丙氨酸氨基轉移酶 （ALT） 、天冬氨酸氨基轉移酶 （AST） 、堿性磷酸酶 （ALP） 、r-谷氨酰轉肽酶 （GGT） 、總膽紅素 （TBIL）和直接膽紅素 （DBIL）。出現1項或者l項以上異常，即診斷為Graves病合并肝功能異常。

所有入組的患者為初發的Graves病患者或為Graves病治愈后復發且近3個月未予抗甲狀腺藥物治療的患者，排除患有Graves病甲亢以外的其他自身免疫性疾病、其他內分泌代謝性疾病、藥物及飲酒引起肝功能異常者，各種感染患者等。

1.2 研究方法

記錄所有患者的性別構成比、年齡、既往史、飲酒史等基本信息，入院第2天清晨空腹取靜脈血檢測肝功能 （包括AST、ALT、ALP、GGT、TBIL、DBIL） 、甲狀腺功能 （包括FT3、FT4） 、TRAb、血常規等。其中肝功能檢查采用化學法，甲狀腺功能及抗體檢查采用免疫熒光法，TRAb 采用放射受體分析法。并根據肝功能是否受損，分析兩者間的差異。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件，計量資料用K-S檢驗正態性，符合正態分布以均數±標準差 （±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析；不符合正態分布采用中位數和四分位數[M （P25，P75） ]表示，兩組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數資料以例表示，比較采用χ2檢驗。影響因素分析采用多因素Logistic回歸模型，受試者工作特征 （ROC） 曲線分析TRAb 預測ALP升高的準確性，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Graves病患者肝功能損傷組與肝功能正常組的臨床指標比較

231例Graves病患者中，58.4%患者存在不同程度的肝損傷，且肝功能損傷組的TRAb 水平和FT3和FT4水平均高于肝功能正常組 （P＜0.05）。見表1。

2.2 根據TRAb 水平四分位分組的Graves病患者臨床指標比較

根據TRAb 水平四分位分組后發現，隨著TRAb水平的升高，FT3及FT4組間比較差異有統計學意義 （P＜0.05），3、4分位的FT3及FT4水平均高于1分位，差異有統計學意義 （P＜0.05），而肝功能指標中只有ALP 在四分位分組后的組間比較，差異有統計學意義 （P＜0.05），4分位的ALP值分別高于1、2分位 （P＜0.05）。AST、ALT、GGT 以及DBIL 也有升高趨勢，但組間比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）。見表2。

2.3 Graves病患者TRAb與肝功能指標的Logistic回歸分析

將血清ALP ≤112 u/L和ALP＞112 u/L分為兩組，分別包含143和88例，當分別納入性別、年齡、FT3、FT4、AST、ALT、GGT、TBIL和DBIL作為控制變量后，TRAb 4分位與1分位比較，血清ALP升高的相對危險度增加，差異有統計學意義 （P＜0.05），見表3。而其他肝功能指標AST、ALT、GGT、TBIL和DBIL 并未隨著TRAb 水平的升高出現上升的風險 （P＞0.05） （因無統計學意義數據未列表）。

2.4 TRAb 預測ALP升高的ROC曲線分析

通過ROC曲線分析，當TRAb ≥11.96 IU/L時，ALP升高的危險增加。見圖1。

表1 Graves病患者肝功能正常組與肝功能損傷組的臨床指標比較

表2 根據TRAb 四分位分組的Graves病患者臨床指標比較

表3 Graves病患者TRAb與ALP水平的Logistic回歸分析結果參數

圖1 TRAb 預測ALP升高的ROC曲線

3 討論

本研究中發現，Graves病合并肝功能損傷患者的TRAb、FT3和FT4水平偏高，與大多數研究結果一致[9-10]。當TRAb 升高時，Graves病患者出現ALP升高的危險性增加，而與ALT、AST、GGT及DBIL 無直接關系，提示TRAb 水平可能是Graves病患者肝功能指標中ALP升高的影響因素。

Graves病是一種以TRAb為特異性抗體的自身免疫性疾病，研究表明高滴度TRAb 是誘發Graves病肝功能損傷的主要危險因素[4，6]，TRAb與甲狀腺的促甲狀腺激素受體特異性結合促進甲狀腺激素的合成，過量的甲狀腺激素直接導致肝損傷[11]。TSH 受體 （TSH-R） 除了在甲狀腺腺有表達外，在肝臟、骨、腎臟、眼、骨髓、外周血白細胞、卵巢或睪丸等亦存在相關表達[5，12]，所以不能排除TRAb 是直接引起肝功能指標異常的直接因素。本研究結果及其他研究已表明TRAb 是肝功能指標異常的直接影響因素[9，14]，但是目前的研究多將肝功能某個單一指標異常作為肝損傷診斷標準開展研究，得出TRAb與肝功能存在相關性的結論。而不同的肝功能指標反映不同類型的肝損傷，其中ALT和AST 反映肝損傷最具有特異性的指標[13]。有研究表明，Graves病患者中TRAb與AST 呈線性正相關，認為是TRAb 直接作用導致肝功能轉氨酶的升高[5]。而本研究結果提示TRAb與AST及ALT 無直接關系，與朱萍等[6]的研究結果一致，TRAb 并非為轉氨酶升高的影響因素。此外。血液中ALP的升高是Graves病的另一特征[4，14]，對ALP升高的影響因素的研究分析較少，只有HE 等[5]發現ALP升高與TRAb 有關，與本研究結果相似，但作者并未分析ALP與甲狀腺功能之間的關系，而本研究中偏相關分析未見FT3和FT4與ALP的升高存在關聯 （數據未列出）。本研究結果進一步明確了相較于轉氨酶，ALP升高更易受到TRAb水平而非甲狀腺功能狀態的影響。

ALP 是一種在堿性條件下能水解各種磷酸酯的金屬酶，根據基因位點不同及所表達組織的特異性，至少可以分為4種同工酶，即來源于肝臟、骨及腎臟、腸道、胎盤及生殖細胞的同工酶，其中最主要是來源于肝臟及骨[15]。如前所述，TSH 受體在肝臟、骨、腎臟、眼球、骨髓、外周血白細胞、卵巢和睪丸等亦存在相關表達[16]，所以Graves病ALP的升高除反映肝臟損傷之外，更多可能與升高的TRAb 直接作用于骨骼等組織上的TSH 受體，導致組織損傷，釋放ALP 過多有關。有研究提示，Graves病患者出現ALP升高可能是TRAb與成骨細胞表面TSH-R 特異性結合，直接增加骨轉換率而升高ALP[17-18]。此外，還有研究發現Graves病患者出現骨質疏松癥與TRAb 存在相關性，并通過大鼠實驗研究證實在大鼠的成骨樣骨肉瘤細胞中有TSH-R表達[19]。Graves病患者血液中ALP水平升高的來源和影響因素，仍需進一步的基礎研究加以區分和確立。

綜上所述，TRAb 可能是直接導致Graves病患者肝功能指標中ALP 變化的關鍵因素，該結果有助于預測和評估其肝功能指標異常。