托伐普坦治療急性充血性心力衰竭合并慢性腎功能不全的臨床療效研究

（鄭州大學第一附屬醫院 心內科，河南 鄭州 450052）

心力衰竭 （heart failure，HF） （以下簡稱心衰） 是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，病死率和再住院率居高不下[1]，2003年的流行病學調查顯示，我國35～74歲成人心衰患病率為0.9%[2]。CHINA-HF 研究[3]顯示，住院心衰患者的病死率為4.1%。因此，心衰的治療仍然任重而道遠。而在所有治療藥物中，袢利尿劑是治療心衰的基石，其通過阻斷髓袢升支粗段上的Na-K-2Cl 轉運體快速利尿，但可引起電解質失衡、利尿劑抵抗及腎功能惡化[4-5]，腎功能惡化率隨著利尿劑劑量的增加而上升，對急性充血性心衰產生不利影響[6]。

托伐普坦是一種精氨酸加壓素V2 受體拮抗劑，一種新型利尿劑，其阻斷精氨酸加壓素 （AVP） -水通道蛋白-2 通路，選擇性地抑制AVP與腎集合管V2受體的結合，抑制腎臟對自由水的重吸收，促進尿中自由水的排泄[7-8]，從而提高利尿的效果。其已成為治療心衰時液體潴留的有效方法[9]。本研究旨在觀察托伐普坦對急性充血性心衰合并腎功能不全的心腎功能、血鈉水平的變化。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018年8月—2019年5月鄭州大學第一附屬醫院心內科重癥監護室收治的98例急性充血性心衰合并慢性腎功能不全患者的臨床資料。心衰診斷標準參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]。各種原因引起的腎小球濾過率下降[＜60 ml/ （min·1.73 m2） ]超過3個月診斷為慢性腎功能不全。納入標準：入院時心功能Ⅲ、Ⅳ級 （New York分級） 的心衰伴慢性腎功能不全，并伴有不同程度的低鈉血癥的患者；排除標準：①急性冠脈綜合征、血壓過低、心源性休克患者；②對托伐普坦過敏者；③嚴重腎功能不全規律透析患者；④右心衰患者；⑤甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥患者；⑥惡性腫瘤疾病患者。根據是否服用托伐普坦分為托伐普坦組 （47例）和對照組 （51例）。對照組治療采用標準心衰的治療方案，托伐普坦組在對照組治療方案基礎上服用托伐普坦，劑量為7.5～15.0 mg/d，1次/d。

1.2 觀察指標

收集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、基礎疾病、基礎用藥，入院時心功能分級、血壓、心率，以及1 周內袢利尿劑平均使用劑量；實驗室數據包括入院時、治療1 周及1個月后的血清肌酐 （Scr） 、血尿素氮 （BUN） 、β2微球蛋白 （β2-MG） 、胱抑素C （CysC） 、NT-proBNP、血清鈉、血清鉀；檢查指標包括入院時、治療1 周及1個月后的左心室射血分數 （LVEF） 、左室舒張末期內徑 （LVDd）。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 21.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差 （±s）表示，比較采用t檢驗或重復測量設計的方差分析，計數資料以構成比或率表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

兩組患者的性別、年齡、收縮壓 （SBP） 、舒張壓 （DBP） 、心率 （HR） 、心功能分級、既往病史構成比、常規口服藥物比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者心功能、電解質指標的比較

兩組心功能、電解質指標的比較，采用重復測量設計的方差分析。NT-proBNP水平：①不同時間點的NT-proBNP水平有差異 （F=17.527，P=0.000） ；②兩組NT-proBNP水平無差異 （F=0.076，P=0.784） ；③兩組NT-proBNP水平隨時間變化趨勢有差異 （F=9.423，P=0.003）。LVEF、LVDd 水平：①不同時間點的LVEF、LVDd 水平無差異 （F=1.241和0.711，P=0.268和0.494） ；②兩組LVEF、LVDd 水平無差異 （F=0.008和0.000，P=0.930和0.992） ；③兩組LVEF、LVDd 水平隨時間變化趨勢無差異 （F=2.062和1.435，P=0.154和0.234）。血清鈉水平：①不同時間點的血清鈉水平有差異 （F=110.365，P=0.000） ；②兩組血清鈉水平無差異 （F=0.274，P=0.602） ；③兩組血清鈉水平隨時間變化趨勢有差異 （F=13.964，P=0.000）。血清鉀水平：①不同時間點的血清鉀水平無差異 （F=0.526，P=0.430） ；②兩組血清鉀水平無差異 （F=0.563，P=0.455） ；③兩組血清鉀水平隨時間變化趨勢無差異 （F=0.399，P=0.672）。見表2～6。

2.3 兩組患者腎功能指標的比較

兩組腎功能指標的比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的BUN、Scr、GFR、β2-MG及CysC 水平均有差異 （F=13.870、46.114、6.379、42.892和27.740，P=0.000、0.000、0.003、0.000和0.000）。②兩組BUN、Scr、GFR、β2-MG及CysC水平無差異 （F=2.080、0.042、0.580、1.511和0.242，P=0.153、0.839、0.448、0.222和0.624）。③兩組BUN、Scr、GFR、β2-MG及CysC 水平隨時間變化趨勢有差異 （F=39.665、8.372、10.344、8.777和6.653，P=0.000、0.000、0.000、0.000和0.012）。見表7～11。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

表2 兩組患者治療前后NT-proBNP比較 （pg/ml，±s）

表2 兩組患者治療前后NT-proBNP比較 （pg/ml，±s）

注：①與同組治療前比較，P＜0.05；②與對照組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個月托伐普坦組 47 9 748.25±1 205.52 5 689.49±1 816.15①② 1 346.68±444.84①②對照組 51 9 680.21±1 239.97 6 954.13±1 531.35① 2 265.55±692.82①

表3 兩組患者治療前后LVEF比較 （%，±s）

表3 兩組患者治療前后LVEF比較 （%，±s）

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個月托伐普坦組 47 44.06±12.63 43.75±12.73 45.62±12.26對照組 51 44.73±9.95 43.59±10.82 44.53±10.24

表4 兩組患者治療前后LVDd比較 （mm，±s）

表4 兩組患者治療前后LVDd比較 （mm，±s）

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個月托伐普坦組 47 55.70±15.85 57.04±15.66 57.23±15.28對照組 51 55.20±11.21 57.59±10.33 57.28±9.65

表5 兩組患者治療前后血清鈉比較 （mmol/L，±s）

表5 兩組患者治療前后血清鈉比較 （mmol/L，±s）

注：①與同組治療前比較，P＜0.05；②與對照組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個月托伐普坦組 47 131.36±2.72 139.36±3.25①②139.45±2.23①②對照組 51 131.67±3.02 133.71±2.79① 133.81±3.47①

表6 兩組患者治療前后血清鉀比較 （mmol/L，±s）

表6 兩組患者治療前后血清鉀比較 （mmol/L，±s）

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個月托伐普坦組 47 4.35±0.76 4.42±0.53 4.48±0.41對照組 51 4.23±0.79 4.33±0.44 4.47±0.68

表7 兩組患者治療前后BUN比較 （mmol/L，±s）

表7 兩組患者治療前后BUN比較 （mmol/L，±s）

注：①與同組治療前比較，P＜0.05；②與對照組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個月托伐普坦組 47 14.33±6.62 12.79±4.97①② 9.86±3.74①②對照組 51 12.61±5.13 14.10±5.58 11.51±6.26

表8 兩組患者治療前后Scr比較 （μmol/L，±s）

表8 兩組患者治療前后Scr比較 （μmol/L，±s）

注：①與同組治療前比較，P＜0.05；②與對照組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個月托伐普坦組 47 205.00±86.78 171.68±62.29①②150.84±48.46①②對照組 51 208.96±103.78 213.60±101.82 186.41±91.74

表9 兩組患者治療前后GFR比較 [ml/（min·1.73 m2），±s]

表9 兩組患者治療前后GFR比較 [ml/（min·1.73 m2），±s]

注：①與同組治療前比較，P＜0.05；②與對照組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個月托伐普坦組 47 37.42±14.72 40.96±13.81①②40.43±12.88①②對照組 51 35.11±15.19 34.13±15.10 34.77±15.60

表10 兩組患者治療前后β2-MG比較 （mg/L，±s）

表10 兩組患者治療前后β2-MG比較 （mg/L，±s）

注：①與同組治療前比較，P＜0.05；②與對照組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個月托伐普坦組 47 6.36±2.38 5.20±2.02①② 4.17±1.92①②對照組 51 7.06±3.16 6.90±3.09 6.69±3.47

表11 兩組患者治療前后CysC比較 （mg/L，±s）

表11 兩組患者治療前后CysC比較 （mg/L，±s）

注：①與同組治療前比較，P＜0.05；②與對照組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個月托伐普坦組 47 2.02±0.74 1.63±0.58①② 1.41±0.49①②對照組 51 2.10±0.85 2.18±0.75 2.15±0.77

3 討論

急性充血性心衰合并慢性腎功能不全患者，其腎素-血管緊張素-醛固酮 （RASS） 系統、交感神經系統和垂體-后葉加壓素等神經體液系統被激活，造成腎血管持續收縮，腎血流量減少，引起腎功能繼發性損傷；慢性腎功能不全使機體內水、鈉代謝障礙，導致液體潴留，同時毒素抑制心肌，加重心衰發展，兩者互相影響，形成惡性循環[10-12]。袢利尿劑是傳統心衰治療方案的基石，但袢利尿劑的應用在有效糾正心衰的同時可增加腎功能的惡化及血清鈉、鉀的代謝紊亂，且隨著利尿劑劑量的增加而加劇，進而對心衰治療產生不利影響[13]。能有效糾正心衰的同時降低腎功能損傷成為治療急性充血性心衰合并慢性腎功能不全患者的新訴求。

托伐普坦作為一種新型利尿劑，通過拮抗腎臟髓質集合管上的V2 受體而發揮利尿作用。其能有效減輕液體潴留，糾正心衰及低鈉血癥，同時不引起腎功能的惡化[14]。低鈉血癥是急性充血性心衰患者常見合并癥之一[15]，是急性充血性心衰和慢性心衰患者預后不良的獨立危險因素，可延長住院時間，增加病死率[16-17]。因此，糾正低鈉血癥對治療HF 至關重要。GHEORGHIADE 等[9]、李玲等[18]、UDELSON 等[19]研究均提示托伐普坦能安全有效地糾正HF患者的低鈉血癥，改善HF患者的血流動力學，快速緩解臨床癥狀。本研究亦證實，托伐普坦可有效糾正急性充血性心衰合并慢性腎功能不全患者的低鈉血癥及液體潴留，改善心衰狀態，同時未引起高鈉血癥，但短期內對LVEF及LVDd 并無明顯改善。

有研究表明，托伐普坦可通過腎保護作用改善急性充血性心衰合并慢性腎功能不全患者的預后[20]，而在心衰動物模型中證實托伐普坦可通過抑制氧化應激和炎癥反應發揮腎保護作用[21]。在眾多評估腎功能的指標中，CysC 較BUN、Scr、GFR及β2-MG 更具優勢，是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其水平不受性別、年齡、種族、感染、肝臟疾病、炎癥等的影響，對早期腎損傷的評估具有敏感性[22]，且與腎臟損傷程度及心衰程度有相關性[23]。本研究發現，托伐普坦組CysC較治療前及對照組均降低，較對照組而言，托伐普坦組的腎功能無明顯惡化趨勢，提示其具有腎臟保護作用，這可能是托伐普坦改善心衰的機制之一。

綜上所述，托伐普坦能夠有效改善急性充血性心衰合并慢性腎功能不全患者的心衰狀態，糾正低鈉血癥，同時不引起腎功能惡化，具有腎臟保護作用。但本研究為單中心小樣本研究，且隨訪時間有限，關于急性充血性心衰合并慢性腎功能不全的臨床療效可通過多中心大樣本數據進一步分析闡明。