R-CHOP方案中影響彌漫大B細胞淋巴瘤患者預后的因素分析

華蕾，王春杰，楊婷婷，劉莉莉，王艷艷，李明霞，王占聚

（1.濰坊醫學院 臨床醫學院 山東 濰坊 261053；2.濰坊醫學院附屬醫院 血液科，山東 濰坊 261031）

彌漫大B細胞淋巴瘤 （diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL） 是最常見的非霍奇金淋巴瘤 （non-Hodgkin's lymphoma，NHL） 亞型，占全部NHL的30%～40%[1-2]，是最有代表性和侵襲性的非霍奇金淋巴瘤。盡管標準的免疫化學療法，如R-CHOP方案 （利妥昔單抗、環磷酰胺、羥基柔紅霉素、長春新堿和潑尼松龍） 的不斷完善和造血干細胞移植的應用，已被證實對DLBCL患者預后有益，但仍有40%的患者療效差[3]，因此通過預后評估系統早期識別這類患者顯得尤為重要。國內外研究表明[4-7]，性別、年齡、初診分期、B癥狀、血清乳酸脫氫酶 （lactate dehydrogenase，LDH） 、東部腫瘤協作組 （Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 評分、治療前貧血程度等因素是影響DLBCL患者預后的危險因素。結合既往研究，本研究擬探討在使用利妥昔單抗的情況下，影響DLBCL患者預后的因素。然而，無論在未接受化療的患者中，還是在沒有骨髓受累的患者中，貧血通常與淋巴瘤有關[8]。因此，本研究也評估治療前血紅蛋白 （Hemoglobin，Hb） 的重要性及其對DLBCL患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月—2018年3月濰坊市人民醫院收治臨床資料完整的DLBCL患者113例。其中，男性62例，女性51例；平均年齡 （56.82±12.138） 歲。所有患者符合《中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與治療指南》 （2013年版）[9]中的相關診斷標準。納入標準：①所有病例根據實驗室檢查、臨床表現及病理學結果符合DLBCL診斷標準。②初次確診在本院治療，且至少應用R-CHOP方案治療6個療程。③臨床資料完整。排除標準：①合并急性感染或其他惡性腫瘤等不適合參與研究的患者。②嚴重肝、腎、心功能不全患者。③中途轉院治療或應用R-CHOP方案治療少于6個療程的患者。④臨床資料不完整者。病例資料收集內容包括患者性別、初診時年齡、初次確診時間、復發或疾病進展時間、初診時累及部位、B癥狀的存在、實驗室檢查結果[白蛋白 （Albumin，ALB） 、Hb、LDH]、骨髓是否受累、Ann Arbor分期、ECOG評分。獲得診斷后且在開始治療前的全血細胞計數，考慮到性別的差異會影響血紅蛋白的水平，結合我國貧血診斷標準，將男性患者全血細胞計數中Hb 水平的正常下限 （lower limit of normal，LLN） 設定為120 g/L，女性患者設定為110 g/L[10]。根據國家癌癥研究所不良事件常用術語標準4.0版，對貧血嚴重程度進行如下分級：0級 （G0） ＞LLN；1級 （G1），＜LLN～100 g/L；2級 （G2），＜100～80 g/L；3級 （G3），＜80 g/L或進行輸血；4級 （G4） 危及患者生命[6]。所有入組患者在治療前行PET-CT 進行評估。

1.2 治療方案及療效標準

所有患者采用含有利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍 （R-CHOP） 的標準免疫化學療法。第1天給予750 mg/m2環磷酰胺，50 mg/m2多柔比星和1.4 mg/m2（最大劑量2.0 mg/m2） 長春新堿，第1～5天，100 mg/m2潑尼松龍；每周期375 mg/m2利妥昔單抗 （第0天給予） ；21 d為1個療程，至少接受6個療程?；颊咧委熀筮M行PET-CT檢查，評價治療效果，評價療效標準[11]為：①完全緩解，所有的病灶證據均消失。②部分緩解，可測量病灶縮小，無新病灶。③疾病穩定，未達到完全緩解、部分緩解或疾病進展。④復發或疾病進展，任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%。本研究將①、②界定為預后較好，其余為較差。

1.3 隨訪

對所有入組患者通過電話或住院病歷隨訪，記錄患者的生存相關情況。隨訪日期截止到2019年3月。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0 統計軟件，對納入研究的因素進行多因素二元非條件Logistic回歸模型分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床分期

Ann Arbor分期：I、Ⅱ期 （早期） 46例，Ⅲ、Ⅳ期 （進展期） 67例；Hb：0級19例，1級19例，2級31例，3級44例；有B癥狀者69例，無B癥狀者44例；ECOG評分：＜2分者79例，≥2分者34例；骨髓受累者18例，骨髓未受累者95例。

2.2 影響DLBCL患者預后的單因素分析

年齡、Ann Arbor分期、ECOG 評分、骨髓是否受累、LDH、ALB、Hb 2級 （G2） 、Hb 3級 （G3） 均是影響DLBCL患者預后的因素 （P＜0.05）。性別、B癥狀、Hb 1級 （G1） 在不同預后組別比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）。雖Hb 1級 （G1） 在不同預后組別比較無差異，但Hb 整體這一因素 （P=0.000） 是影響DLBCL患者的預后因素，故將其整體及每個分級納入多因素分析。通過趨勢檢驗發現貧血程度越嚴重，患者預后越差 （χ2=27.415，P=0.000）。見表1。

2.3 影響患者預后的多因素二元非條件Logistic回歸模型分析

把單因素分析有統計學意義的變量納入多因素二元非條件Logistic回歸，分析發現，年齡越大其預后越差，Ann Arbor分期≥Ⅲ期的患者預后較差，骨髓受累的患者比骨髓未受累的預后差，以化療前血紅蛋白G0為對照組，化療前HB 1級 （G1） 對患者預后尚好，化療前Hb ≥2級 （G2） 的患者預后較差。擬合的Logistic回歸方程為：Logit （P） =-10.201+0.134×年齡+1.533×分期+2.271×骨髓受累-0.744×1級 （G1） +2.250×2級 （G2） +3.881×3級 （G3）。見表2。

表1 影響患者預后的單因素二元非條件Logistic回歸分析參數

3 討論

DLBCL 臨床和預后均具有較大的異質性。盡管R-CHOP方案能較好地控制患者的病情，但每年仍有不少患者死于該疾病。因此，對DLBCL患者臨床預后的分析相當重要。在單變量分析中，與較差預后相關的因素包括年齡、Ann Arbor分期、Hb、ECOG 評分、骨髓是否受累、LDH、ALB，除年齡這一因素外與MATSUMOTO 等[6]的研究結果基本一致，這可能與本研究納入患者的年齡基數有關。多變量分析顯示年齡、Ann Arbor分期≥Ⅲ期、骨髓受累、Hb 2級 （G2） 、Hb3級 （G3） 仍是DLBCL患者預后較差的危險因素。ADAMS等[11]研究發現治療前貧血的DLBCL患者預后更差。本研究亦發現，治療前Hb的分級影響患者預后情況，Hb 1級 （G1） 與患者預后無關，治療前Hb ≥2級 （G2） 的患者預后差，而且化療前貧血程度越嚴重，患者的預后情況越差。MATSUMOTO 等[6]分析顯示Ann Arbor分期≥Ⅲ期、Hb ≤100g/L、骨髓受累是影響DLBCL患者預后的風險因素，且對該因素分別進行評分，并將其總和作為無進展生存期 （progression-free survival，PFS）和總生存期 （overall survival，OS） 的預后指標進行測試，R-CHOP方案患者的評分為0 （79例） 、評分為1 （81例）和評分為2 （27例） 的3年PFS分別為89.1%、73.9%和35.5%，其3年OS分別為94.6%、82.0%和61.4%。NAKAYAMA 等[12]的最近一項研究發現DLBCL患者在治療前存在貧血與更差的OS和PFS相關，對有和無貧血的患者，3年OS分別為46%和75%，PFS分別為36%和65%。本研究表明，在應用R-CHOP方案治療的DLBCL患者中，患者的年齡、臨床分期、骨髓是否受累和治療前Hb的分級是影響患者預后的重要因素，這與國內外多數研究結果一致[6-7，11]。此外，本研究亦發現，DLBCL患者治療前貧血程度與預后相關，這可能為進一步提高患者的預后提供了新的思路。

由于Hb 是標準的實驗室參數，容易測量且價格便宜，而且在臨床中有高度的可重復性，因此，Hb 相對容易納入新的預后指數中。眾所周知，在濾泡性淋巴瘤中，Hb＜120g/L 被認為是預后不良的因素，在臨床實踐中經常被用作評估預后的一部分，但CHEN 等[13]的研究數據表明，在應用利妥昔單抗的免疫化療的DLBCL患者中，Hb＜120g/L與較差的PFS或OS 尚無相關性。最近，HONG 等[7]的研究中，Hb ≤100g/L的貧血顯示與較差的預后有關，與本研究結果一致。

Hb 影響DLBCL患者預后的原因仍然是不確定的，DLBCL 中發生貧血的機制與多種因素有關。目前相關研究中已經提出幾種機制：骨髓受累，自身免疫性溶血，白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-10 在內的旁分泌和內分泌細胞因子的抑制作用和促紅細胞生成素產生的腫瘤壞死因子α 以及體內紅細胞生成素對紅細胞生成素的反應受損均已被證實[14-17]。在TISI 等[18]的一項研究中，特別是升高的IL-6 被確定是DLBCL 貧血發生的主要因素，而升高的血清IL-6 也是DLBCL患者預后受損的指標[19]。有研究[20]顯示貧血是侵襲性NHL患者OS的重要預后指標，但在DLBCL中鮮有報道。

本研究結果表明，在應用包含利妥昔單抗的標準療法治療的DLBCL患者中，治療前的貧血程度可以作為預測患者預后的參考指標。治療前Hb ≥2級 （G2），患者貧血程度越嚴重，其預后越差。因此，治療前的Hb分級是DLBCL患者潛在的預后因子。綜上所述，Hb與DLBCL 臨床預后相關，有必要在臨床治療過程中予以關注。