MDA5陽性皮肌炎伴肺間質纖維化2例

張凱，王妍，周淑紅

（甘肅省人民醫院，甘肅 蘭州）

0 引言

特發性炎癥性肌病是一組自身免疫性肌病，其病因目前尚未闡明，包括多發性肌炎癥（PM）、皮肌炎（DM）、無肌病性皮肌炎（CADM）、免疫介導的壞死性肌病等類型。外國學者研究發現，部分皮肌炎患者的血清中存在一種特殊的抗體：抗黑色素抗黑色素瘤分化相關基因-5(melanoma differentiation associated gene-5，MDA5) 抗體[1]，該抗體首先在臨床無肌病性皮肌炎（CADM）中被發現[2]，且抗MDA-5抗體陽性無肌病性皮肌炎患者，常合并急性肺間質病變，且多伴有肺部感染，多數患者死于進行性呼吸功能衰竭。抗MDA-5抗體陽性無肌病性皮肌炎發病率低，極易被誤診、漏診。現報道2例抗MDA-5抗體陽性皮肌炎合并肺間質纖維化患者，分享治療經驗。為臨床醫生提供診斷及治療經驗，避免誤診。

1 臨床資料

1.1 一般資料

2016年1月1日至2018年10月31日，我科共有22例住院患者診斷為炎癥性肌病，均符合1975年Bohan/Peter提出的診斷標準[3]。我院其他臨床科室住院患者查自身免疫抗體全套者，有149人抗核抗體陽性，38人抗Ro-52抗體陽性，10人抗Ro-52陽性，但未給出明確自身免疫性疾病診斷。全院僅有5例患者確診為抗MDA-5抗體陽性皮肌炎，其中1例死亡，2例未能規律隨訪，2例規律治療后，現病情平穩。由此可見，炎性肌病發病率低，抗MDA-5抗體陽性無肌病性皮肌炎發病率更低，非專科醫生極易漏診、誤診。但抗MDA-5抗體陽性皮肌炎伴肺間質纖維化癥狀重，預后差，病死率高。

1.2 病例分享

患者1，女性，17歲，于入院前40天無明顯誘因出現手掌部、近指端關節伸側、雙肘關節側皮疹伴皮膚瘙癢、灼熱感，進行性加重，出現全身皮疹累及前胸后背、臀部、雙下肢大腿，皮疹呈粟粒樣，部分融合成片，且出現多關節疼痛，伴明顯活動后氣促、乏力。于當地醫院查“谷丙轉氨酶：268U/L，谷草轉氨酶：341U/L，肌酸激酶：1126.5U/L，肌酸激酶同工酶:63U/L，α-羥丁酸脫氫酶:291.75U/L。給于保肝降酶等對癥治療后，癥狀無明顯緩解，于我科以結締組織病收住。入院查：肝功：谷丙轉氨酶：424U/L，谷草轉氨酶:693U/L；谷氨酰轉肽酶:65.6U/L；肌酸激酶:405.2U/L；乳酸脫氫酶：升高688U/L；自身抗體全套：抗核抗體（+）1:100；其余均陰性；總IGE測定：213.2IU/mL。類風濕性關節炎+免疫功能、血沉、腫瘤全項、甲功五項均未見明顯異常；肺CT（圖1-1）：1.雙肺肺間質纖維化改變，2.雙肺多發病灶，考慮局限性血管炎，3.雙側腋窩及縱隔淋巴結腫大。外院送檢查特發性炎性肌病譜：抗MDA-5 抗體 IgG：（+++），抗 SAE-1 抗體 IgG：（+）。

診斷：1.無肌病性皮肌炎；2.肺間質纖維化；3.肺部感染；4.肝功能異常。

給予甲潑尼龍琥珀酸鈉、舒普深靜滴，雙環醇片、甘草酸二銨腸溶膠囊、蘭索拉唑腸溶膠囊、熊去氧膽酸膠囊、他克莫司、美卓樂口服方案治療15日；復查肝功能好轉，肺CT：1.雙肺肺間質性改變，2.雙肺多發滲出性病灶，較前略吸收。血常規、血沉未見明顯異常；出院后繼續口服上述口服藥。1月后復查，肝功能恢復正常，測血藥濃度：他克莫司 FK506:5.10ng/mL；肺CT（圖1-2）：1.雙肺肺間質性改變，2.雙肺散在炎癥，滲出較前吸收。其余均未見明顯異常。院外治療方案為口服他克莫司、強的松，且規律注射環磷酰胺（q2w）2月，現患者病情平穩。

圖1-1

圖1-2

患者2，女，40歲，于入院前2周出現顏面、頸部紅色皮疹，同時伴有雙眼瞼水腫，考慮過敏性皮炎，抗過敏治療后，緩解不明顯，且上述癥狀漸進性加重，出現雙手皮膚瘙癢及雙手近端指間關節紅腫、疼痛，雙側肘關節疼痛，且出現活動后氣短癥狀，伴咳嗽，少量白色粘痰。入院查自身抗體提示：抗核抗體（+）1:100，抗 Ro-52：（+），谷丙轉氨酶：39U/L,谷草轉氨酶：41U/L， 乳酸脫氫酶：304U/L，血沉 :27mm/h；肺 CT（圖2-1）提示：雙下肺間質性改變，右下肺實變影；血氣分析：低氧血癥。外院送檢查特發性炎性肌病譜：抗MDA-5抗體IgG：（+++），抗 Ro-52 抗體 IgG：（+++）。

圖2-1

診斷：1.無肌病性皮肌炎；2.肺間質纖維化；3.肺部感染；4.低蛋白血癥；5.肝功能異常。

給予左氧氟沙星、更昔洛韋注射液、甲潑尼龍琥珀酸鈉、舒普深靜滴，氨溴索、他克莫司、潑尼松片口服治療好轉出院，3月后復查：白蛋白：34.7g/L，谷丙轉氨酶：59U/L，谷草轉氨酶：21U/L；肺CT（圖2-2）：雙肺間質性改變，雙肺多發纖維條索灶，雙肺散在炎癥，較3月前明顯好轉。右肺中葉支氣管輕微擴張、壁略增厚。給予羥氯喹、耐信、潑尼松片、他克莫司治療后好轉出院。出院后他克莫司、潑尼松片口服和補鈣、護胃治療，且規律注射環磷酰胺（q2w）3月，癥狀明顯緩解。

圖2-2

2 討論

2.1 疾病概述

抗MDA-5抗體陽性常見于特發性炎癥性肌病，在其他自身免疫性疾病中，也有弱陽性的報道。有國外學者報道，抗MDA-5抗體在皮肌炎（DM）中的陽性率為6.9%，在無肌病性皮肌炎（CADM）中陽性率為81%，其中，合并有急進性間質性肺病的陽性率高達74%[4]。有學者研究發現，在亞洲成人的皮肌炎（DM）的患者中，抗MDA-5抗體陽性率為20%-50%，而此抗體陽性的患者發生肺間質病變的概率達到了90%-95%，其中會急劇進展的占比為50%-80%，死亡率高達36%-46%[5]。

2.2 臨床特點及治療

研究發現，抗MDA-5抗體陽性患者的肺間質病變的發生率較高，肺功能較差，且死亡率高[6]。有文獻提出，抗MDA-5抗體陽性的皮肌炎患者，一般肌肉累及程度較輕[7]。有學者報道，肺間質病變在特發性炎性肌病中的發生率為19.9%-78%[8]。皮肌炎合并肺間質病變時，患者則極易出現呼吸衰竭，一旦如此，患者將會出現病情快速進行性加重，病死率可高達87.5%[9]。由此可見，皮肌炎合并肺間質病變的預后較差，可想而知，如果此時患者并發肺部感染，則預后更差。有文獻報道，皮肌炎伴肺間質病變的患者中，肺部感染的發生率達到了25.3%-75.0%，而其他住院患者，肺部感染的平均發生率僅為4.9%[10]。有相關學者研究報道，MDA5陽性無肌病性皮肌炎患者預后不佳的因素可能還包括：鐵蛋白、C反應蛋白的顯著升高，白介素6、8、18顯著升高，白蛋白降低等[11-13]。

對于抗MDA-5抗體陽性的皮肌炎合并出現肺間質纖維化的治療,聯合糖皮質激素、鈣磷酸酶抑制劑、靜脈注射環磷酰胺是臨床上普遍應用的治療方案，但是諸多文獻報道，該方案仍然不能保證很好的預后。1990年學者就明確指出，皮肌炎并發肺間質纖維化的首選藥物是糖皮質激素，且常用大量沖擊療法，有效后逐步減量，而后低劑量維持治療，激素不敏感者可加用免疫抑制劑[14]。有學者提出，根據肺組織的病理結果制定治療方案更為合理，但現階段，很多醫院做肺組織病理活檢還存在一定困難，且患者和家屬難以接受有創檢查，因此，這種診斷治療方法仍存在很大困難。現已提出將HRCT作為MDA5陽性無肌病性皮肌炎患者初診的常規檢查。 在日本學者的文獻報道中，闡述了對于急性進展的肺間質纖維化、難治性皮膚受累以及高水平的抗MDA-5抗體，給予糖皮質激素、環孢素A、靜脈滴注環磷酰胺等聯合治療后，如果仍有病情進展，給予利妥昔單抗會使病情緩解，并且抗MDA-5抗體水平有所下降[15]。文獻報道，血清中的抗MDA-5抗體水平的下降與否，與預后直接相關，若抗MDA-5抗體水平出現明顯下降，則提示預后良好[16]。因此，監測MDA5的變化可以很好的預測疾病進程和反應該疾病的治療效果。

對于抗MDA-5抗體陽性的皮肌炎合并出現肝功能異常鮮少有文獻報道。本文2名患者出現明顯的轉氨酶持續升高，1名患者伴有乳酸脫氫酶異常升高。在給予積極的保肝及經典方案治療后，肝功能有明顯好轉。

綜上所述，MDA-5陽性的皮肌炎除皮膚、肌肉臨床表現外，患者容易出現肺間質纖維化、肺部感染以及肝功能異常。本文2例患者均合并存在肺間質纖維化、肺部感染以及肝功能異常。2位患者均給于甲潑尼龍琥珀酸鈉、舒普深靜滴,他克莫司、潑尼松片口服，且長期規律注射環磷酰胺治療。現2名患者仍繼續環磷酰胺規律注射治療，病情平穩。