甲狀旁腺癌22例臨床病理分析

劉琳潔 李道明

鄭州大學第一附屬醫院 鄭州 450000

甲狀旁腺癌(parathyroid carcinoma，PC)是一種罕見的惡性內分泌腫瘤。自Amstrong在1938年首次報道以來，至今國外文獻報道不足2 000例[1-2]。由于發病率不高，很多臨床病理醫師對其缺乏認識。本研究分析22例PC患者的臨床資料、組織形態及免疫表型，旨在提高對該疾病的認識，減少誤診。

1 材料與方法

1.1材料收集鄭州大學第一附屬醫院 2013-2019 年間確診的22例PC，并整理其臨床資料。

1.2免疫組化所有標本經10%中性福爾馬林溶液固定，常規石蠟包埋，切片厚4μm，經HE染色、光鏡觀察。采用Envision二步法對標本的石蠟切片進行免疫組織化學染色。所用一抗CK、PTH、CD56、Syn、TG、TTF-1及Ki67等抗體均購自福州邁新生物技術開發公司，經DAB染色。

2 結果

2.1臨床資料男13例，女9例；年齡17～72歲，平均46.2歲。10例(45.5%)PC位于左下甲狀旁腺，2例(9.1%)位于左上甲狀旁腺，6例(27.3%)位于右側甲狀旁腺，1例(4.5%)位于甲狀腺；并伴發甲狀腺乳頭狀癌。剩余3例因腫瘤粘連嚴重，未明確部位。本研究中高鈣血癥患者20例，血鈣水平2.8～4.2 mmol/L(正常值范圍2.0～2.6 mmol/L)，平均3.3 mmol/L。20例患者PTH水平明顯升高，為177.2～2 689.0 pg/mL(正常值16.0～65.0pg/mL)，平均為1 070.3 pg/mL。其中8例(36.4%)出現甲狀旁腺危象。部分PC 患者伴有器官或系統的異常：54.6%患者伴發骨骼及腎臟損害，表現為膝關節炎癥、病理性骨折、骨質疏松、腎結石、腎功能不全等。13.6%患者伴有消化系統癥狀，如胰腺炎、消化不良、腹脹等。6例(27.3%)可見頸部包塊，其中2例無臨床癥狀且實驗室指標正常。所有患者均接受手術治療，完整切除腫瘤及周圍粘連組織。

2.2病理特點

2.2.1 大體 腫物直徑為1.1～6.5 cm，平均3.1 cm，均為單發。21例PC表面被覆包膜，11例與周圍組織粘連、分界不清。腫瘤切面呈灰黃或灰白色，質地軟硬不等，實性為主，局部見出血、囊性變。

2.2.2 鏡下 20例PC內部可見寬大的膠原纖維，腫瘤組織被分隔成不規則的巢狀、島狀、梁狀(圖1、2、5)；21例PC可觀察到包膜侵犯(圖2)，腫瘤包膜明顯增厚，并與纖維帶移行、連續。7例侵犯周圍組織(圖3、4)；所有PC的腫瘤細胞均可見不同程度的異型性，主要表現為細胞體積增大且排列紊亂，呈圓形或多角形，胞漿透明或嗜酸。細胞核增大且大小不一，核膜不規則，核染色質稍粗，核分裂象增多(>1～3個/10HPF)。7例PC可見病理性核分裂象，核仁明顯(圖6、7)。本研究中11例可見脈管癌栓，3例可見神經侵犯，1例肺轉移，1例胸腺轉移，1例頸部淋巴結轉移。

2.3免疫表型本研究中，16例PC行免疫組化檢測，PTH均呈彌漫陽性。CD56、SYN及CgA僅少數表達，2例局灶陽性，1例彌漫陽性。Galection-3表達率為83.0%。TTF-1、TG、降鈣素均為陰性。Ki-67增殖指數為1%～50%，其中>10%者占43.8%，而>5%者占81.3%(圖8)。

2.4隨訪結果18例獲得隨訪，1例5 a后肺轉移，1例3 a后胸腺轉移，1例6 a后頸部淋巴結轉移，剩余15例均無復發或轉移。

圖1:PC腫瘤組織內粗大的纖維組織分隔(HE；20x)

圖2：PC腫瘤包膜增厚，并可見包膜侵犯(HE；4x)

圖3、4：PC腫瘤組織侵犯周圍脂肪組織及甲狀腺組織(HE；10x)

圖5：PC腫瘤組織呈小梁狀排列(HE：10x)

圖6、圖7：腫瘤細胞核仁明顯，可見病理性核分裂象(HE；40x)

圖8:Ki-67陽性指數>10%(HE；20x)

3 討論

甲狀旁腺腫瘤發病率較低，而PC更為罕見，是原發性甲狀旁腺功能亢進癥(primary hyperparathyroidism，PHPT)的少見原因[2-3]。PC的確切病因尚不清楚，多為散發。近年研究發現，頸部放療史、增生性甲狀旁腺以及長期繼發性甲狀旁腺功能亢進可能會增加PC的患病風險[3]。此外，它還可能作為遺傳綜合征，如甲狀旁腺功能亢進頜骨腫瘤綜合征[4]的一部分。本研究未發現相關家族史及頸部放療史，有待繼續擴增病例進行相關研究。

PC患者平均發病年齡45～55歲，男女性別無差異[3]。本研究中，患者年齡(46.2±13.6)歲，男女比例13∶9，與相關報道基本一致。PC的臨床表現特異性不高，多與良性的甲狀旁腺腫瘤相重疊，最易與甲狀旁腺腺瘤(PA)相混淆[3-4]，但前者往往更為嚴重。本文大多數PC患者有原發性甲狀旁腺功能亢進癥狀，半數以上的患者有骨和腎臟的繼發性改變，其血鈣水平多數>3 mmol/L，PTH水平顯著增高，超過正常上限2～40倍，其中36.4%的患者出現甲狀旁腺危象。相較于良性腫瘤，PC具有更高的血清鈣及PTH水平，更易出現骨和腎的繼發改變，且更易出現甲狀旁腺危象[4-7]。因此，實驗室檢查在PC的診斷中具有重要意義。然而，少數PC可為無功能性，其實驗室指標均正常[8]。本研究發現2例無功能PC，均因頸部包塊入院，平均年齡51.5歲；1例胸腺轉移；另1例侵犯周圍肌肉組織，病理結果提示有神經侵犯。因此，無功能PC由于缺乏臨床癥狀，往往更為隱秘，更加危險[8-9]。

本文中PC均為單發，體積相對較大，腫瘤平均直徑多數>3 cm，且多位于左下甲狀旁腺(45.5%)，但此部位差異無統計學意義(P>0.05)，與既往報道一致[3]。腫瘤切面灰色到白色不等，大多質中，可以附著或侵犯相鄰的組織，部分可見出血及囊性變。相比之下，良性甲狀旁腺腫瘤通常更小、更軟，多呈黃褐色，且較少出現大的囊性變[4]。

鏡下大多數PC具有增厚的纖維包膜，且包膜侵犯為PC最常見的侵犯方式，也是PC確診的依據之一[4，7,10]。但是，腫瘤需穿透包膜才能滿足PC的診斷標準[4，6]。本研究中，21例腫瘤可見包膜侵犯，均為穿透性；7例侵犯周圍甲狀腺、脂肪組織等；僅有1例未見明確的包膜結構，但侵犯周圍組織。因此，在診斷過程中，對于腫瘤包膜及周圍組織的取材和觀察尤為重要。此外，由于取材的局限性，術中冷凍和穿刺活檢也并非甲狀旁腺腫瘤確診的依據。本研究中20例PC內可見粗大變性的膠原纖維，并可見小梁結構的形成，提示該疾病具有侵襲性，與多數文獻報道一致[2]。雖然粗大的膠原纖維和小梁結構并非特異性表現，但是其發生率遠高于良性甲狀旁腺病變，仍具有提示意義[4]。脈管癌栓、神經侵犯為惡性腫瘤確診的客觀依據，但并非所有PC均可出現[2]。本研究中11例出現脈管內癌栓，僅3例可見明確神經侵犯，與報道相符。本文PC具有不同程度的細胞異型性，7例可見病理性核分裂象，部分區域>15個/10HPF,少數可見顯著的核仁，這與相關文獻研究中多數PC“大核仁突出”的發現不太相符[3-4]。遠處轉移為PC診斷的絕對指標，但發生率較低，肺轉移最常見。其次為淋巴結等[3，6]。本文PC中僅3例遠處轉移，分別于術后3 a、5 a和6 a發現胸腺、肺部、淋巴結轉移，目前均存活，與報道基本一致。

通過對免疫表型的分析，研究發現與PA的高表達相反[2-4]，本文僅少數病例表達CD56、Syn和CgA，且多為灶性陽性，提示神經內分泌標記可能作為與PA相鑒別的陰性指標，但由于本研究病例較少，仍有待進一步研究。除此之外，相比良性病變中Ki-67指數多<5%[4]，本研究中Ki-67多數高表達，>10%者占43.8%、>5%者占81.3%，其中2例發生轉移的病例Ki-67均>10%。表明高增殖指數與預后不良有關，且具有鑒別意義。

依據發病部位及形態學特點，PC主要應該與以下腫瘤相鑒別：(1)不典型腺瘤：不典型腺瘤是PA的一種特殊類型，是指腫瘤具備甲狀旁腺癌的一些特征，如與周圍組織粘連、纖維化、核分裂活躍等，但無浸潤生長的證據。與PC不同的是，該腫瘤無明確的包膜、脈管、神經侵犯[3-4]。(2)甲狀腺乳頭狀癌(PTC)：發生于甲狀腺內的PC應與PTC相鑒別，大部分PTC具有乳頭狀結構及典型的細胞核形態特點(毛玻璃樣核、核溝、核內假包涵體及砂礫體等)，且表達TG和TTF-1，而PC則不表達。(3)甲狀腺未分化癌：該腫瘤是甲狀腺濾泡上皮來源的高度惡性腫瘤，組織形態多樣，常常為多種細胞混合存在，部分病例可能與PC有重疊，但免疫表型有助于二者鑒別，甲狀腺未分化癌常常表達CK，而TG及TTF-1少量表達，不表達PTH，而PC一般不表達TTF-1和 TG，但PTH為陽性[6]。

目前，完整切除腫瘤及受累組織為PC的首要治療方法，術后放化療的作用仍不清楚，效果有待進一步研究[10-11]。研究表明，PC的死亡主要由持續的高鈣血癥造成，因此，術后控制血清鈣水平可提高患者的預后[10]。本研究中22例患者均行擴大的手術切除，隨訪1～7 a，術后均無復發。患者病程較長，復發率和轉移率較低，提示PC 可能是一種惰性生長的惡性腫瘤，大多數預后較好，轉移后仍可長期存活[10-11]。