0.004%硫酸阿托品滴眼液的處方改進及質量控制

申 寧，楊存愛，牛 峰，李善學*

（河北省眼科醫院制劑室，河北 邢臺 054001）

0.004%硫酸阿托品滴眼液是本院應用多年的醫院制劑，該制劑是低濃度硫酸阿托品滴眼液。低濃度硫酸阿托品滴眼液主要用于解除睫狀肌痙攣，能部分地延緩減少眼軸延長和近視屈光度的加深，干預青少年初發性近視[1-2]。低濃度硫酸阿托品滴眼液不僅能夠延緩近視進展，也能夠降低瞳孔的散大、調節麻痹、減少畏光和近視模糊等的副作用，使用的安全性得到顯著的提高[3]。現有的0.004%硫酸阿托品滴眼液，眼內滯留時間短，生物利用度相對較低，故為了克服該缺點，筆者從增加滴眼劑粘度方面著手，加入玻璃酸鈉（SH），優化0.004%硫酸阿托品滴眼液的處方。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

日本島津高效液相色譜儀（型號：LC-2010A HT），Agilent C18色譜柱（4.6×250 mm，5 μm）；日本島津電子分析天平（型號：AUW120D）。

1.2 試藥

硫酸阿托品對照品（批號：100040-201011，中國藥品生物制品檢定所），硫酸阿托品（批號：APS01210003，紹興民生醫藥有限公司），玻璃酸鈉（批號：12020701，山東福瑞達生物醫藥有限公司)。乙腈為色譜純，注射用水，其余均為分析純的試劑。

2 處方與制備方法

2.1 處方組成

主藥：硫酸阿托品0.04 g；

輔料：SH 1 g（0.1%），氯化鈉9 g（0.9%），羥苯乙酯0.3 g（0.03%）；

注射用水適量加至1000 mL。

2.2 制備

先將處方量的羥苯乙酯溶于熱的注射用水中，充分溶解，加入氯化鈉、硫酸阿托品溶解后，在另一配置罐內加入藥液總量40%的注射用水，60℃～70℃加入SH，攪拌溶解后，于98℃～100℃保溫15 min，冷至60℃～70℃備用。將兩者混合除菌過濾，添加注射用水定量成1000 mL，搖勻，無菌灌裝，即得。

3 質量控制

3.1 性狀

本品應為無色的澄明液體。

3.2 鑒別

本品應顯托烷生物堿類和硫酸鹽的鑒別反應（2015年版《中國藥典》四部通則0301）。

3.3 檢查

本品的pH值應為4.0～6.0。

其它檢查項應符合“滴眼劑”項下的有關規定（2015年版《中國藥典》四部通則0105）。

3.4 含量的測定

3.4.1 色譜條件

色譜柱：Agilent C18（4.6×250 mm，5 μm）；流動相：0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液（含2.5×10-3mol/L庚烷磺酸鈉，用氫氧化鈉溶液調節pH值至5.0）-乙腈（70 ：30）；流速：1.0 ml/min；柱溫：30℃；進樣量20 μL；檢測波長：225 nm。

3.4.2 空白溶液的制備

按照處方制備不含硫酸阿托品的空白滴眼液，精密量取5 mL，置于10 mL的容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，并搖勻，得空白溶液。

3.4.3 供試品溶液的制備

精密量取樣品5 mL，置于10 mL的容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，并搖勻，得供試品溶液。

3.4.4 對照品溶液的制備

精密稱取經過處理的硫酸阿托品對照品適量，加入流動相制成濃度為20 μg/mL的對照品溶液。

3.4.5 專屬性考察

空白溶液、供試品溶液、對照品溶液分別進樣，記錄色譜圖。由圖1可見，輔料對測定無干擾，方法專屬性良好。

圖1 高效液相色譜圖

3.4.6 線性關系的考察

精密稱取硫酸阿托品對照品適量，加流動相制成濃度分別為10 μg/mL、20 μg/mL、30 μg/mL、40 μg/mL、50 μg/mL、60 μg/mL的溶液，分別進樣。以對照品濃度（C）為橫坐標，以峰面積（Y）為縱坐標，繪制標準曲線，得回歸方程為Y=4.1547+9.2699C（R2=0.9999）。表明，硫酸阿托品在10～60 μg/mL濃度范圍內與峰面積線性關系良好。

3.4.7 精密度及穩定性試驗

按照“3.4.4”項下制備的對照品溶液，連續進樣5次，記錄色譜圖，結果RSD=1.48%。

室溫條件下，分別于10 h內不同的時間進樣，記錄色譜圖，計算RSD=1.4%。表明，溶液放置10 h基本穩定。

3.4.8 重復性試驗

取制備好的同一批號的樣品，按照“3.4.3”項下方法制備供試品溶液，連續進樣6次，結果RSD=1.21%。

3.4.9 回收率試驗

分別精密稱取對照品適量，加入處方量的空白溶液，制成高、中、低濃度的供試品溶液。分別進樣，記錄色譜圖，計算結果見表 1。

表1 回收率試驗的結果

3.4.10 樣品含量的測定

按照“3.4.3”項下方法制備供試品溶液。取供試品溶液和對照品溶液各20 μL，分別進樣，記錄色譜圖，計算含量。測得3批樣品含量分別為99.1%、101.2 %、99.8%。

4 討 論

（1）玻璃酸鈉（SH）是目前眼用制劑中很好的媒介，通過增加藥液的黏稠度，延長藥液在眼內的滯留時間來提高藥物的利用度[4]，而且可以減輕藥物對眼部的刺激，降低制劑中防腐劑的不良反應[5,6]，促進角膜損傷的愈合，迅速緩解眼部不適癥狀[7]。本制劑加入SH后，克服了原制劑滯留時間短的缺點，具有藥液粘附力強、表面活性高、滯留時間延長等優勢。此外，阿托品本身具有的藥理作用，會影響到腺體分泌而造成眼干。因此，玻璃酸鈉的使用，更符合眼表的生理需求，患者主觀感覺也會更舒適[8]。

（2）原制劑的質量標準采用提取紫外分光光度法進行測定，提取過程中容易受到各種因素的干擾，從而影響結果。張珂等[9]采用高效液相色譜法對不同規格的硫酸阿托品進行檢測，方法準確可靠。該方法不經提取，直接測定硫酸阿托品的含量，并且不受輔料羥苯乙酯和玻璃酸鈉的干擾，結果較為準確。

本制劑是本院臨床應用多年的制劑，且市場無相同品種，對近視治療作用療效確切。處方改進后延長了該制劑的眼部滯留時間，提高了生物利用度高，減少了硫酸阿托品的毒副作用。改進的檢驗方法質量控制準確可行，值得推廣。