從林奇綜合征看癌癥預防

暮色蒼茫

最近，一項長達20年的跟蹤實驗得出結論：阿司匹林可顯著降低林奇綜合征患者罹患直腸癌的風險。也就是說，阿司匹林具有預防癌癥的功效。不過，這個好消息背后，還有更多細節值得思考。

林奇綜合征究竟是一種什么病？為什么和癌癥關系密切？阿司匹林到底對什么類型的癌癥有效？阿司匹林預防癌癥的作用機理是什么？這種預防方法是否適用于大多數人？《從林奇綜合征看癌癥預防》《阿司匹林的故事》兩篇文章將詳細解答以上疑問。

如果你曾經在網上搜索過不同年代人類的平均壽命，你一定會慶幸沒有早生100年。在僅僅100多年前的1900年，人類的平均預期壽命只有31歲。31歲是個什么概念？這是當今很多人仍在“啃老”尚未自立的年齡。這么悲催的結果并不是因為人類不努力。有史以來，人類從未停止過與疾病抗爭，但是一直到100多年前，人類仍然戰績平平。然而，不久之后，人類開始騰飛了。從1960年到2010年，短短50年，人類預期壽命就增加了約30歲，超過了70歲，而且這個增長勢頭還在持續。古人的70歲是“古來稀”，現代人活到70歲已不再稀奇。

這100多年里到底發生了什么？首先，人類在微觀水平上對于生物學和病理學的理解發生了顛覆性的變化；然后，現代醫學的快速發展隨之而來。在過去漫長的摸索中，人類憑借經驗和想象形成了一些空泛而樸素的醫學概念，靠這些概念來對付多樣和復雜的疾病顯然心有余而力不足。在細胞和分子水平對疾病機理的洞察，終于讓我們真正做到有的放矢，找到大量不同疾病的治療方法。這就是百年來科學進步對人類的重要貢獻之一。

壽命的延長是人類文明的一大進步，但也帶來了很多新的挑戰。在古時候，能得上和衰老相關的疾病，比如癌癥和心血管病變，算件稀罕事。現在，這些疾病已經“大眾化”，成為當今人類健康的大敵。本文就聊一聊其中一個大敵—癌癥。

關于癌癥，科學家研究的重心集中在機理研究和藥物研發上，但是癌癥的預防也同樣重要。科學家怎樣研究癌癥預防呢？一個“偷懶”的辦法是從現有的數據入手。比如，看看經常吃某種藥的人群，他們得某種癌癥的概率是不是下降了。按照這個方法，科學家進行了各種各樣的研究，結果發現，常用藥物阿司匹林似乎能降低直腸癌的發病率。但是，這個方法的缺點在于數據來源不一、參差不齊，看個大概可以，想下定論則很困難。于是，一個大型雙盲對照臨床實驗于1999年正式啟動，旨在提供支持上述結論的直接證據。

這次雙盲對照臨床實驗的研究對象是林奇綜合征患者。為什么選擇這些患者？因為他們攜帶一些特殊的基因突變。這些基因突變令他們患癌癥的概率遠高于常人。林奇綜合征患者一生中患上直腸癌的概率為52%～58%，平均患病年齡為44～61歲。另外，他們患子宮癌、胃癌、卵巢癌的比例也遠遠超過正常人群。

該實驗長達20年的跟蹤結果發表于2020年6月的《柳葉刀》雜志。實驗結果表明，阿司匹林可顯著降低林奇綜合征患者罹患直腸癌的風險。

那么，林奇綜合征究竟是一種什么病？為什么和癌癥關系如此密切？

癌癥的本質是什么

從本質上來說，癌癥是一種基因疾病。和外源的細菌、病毒感染不同，癌癥是人體自身細胞由于基因突變而“離經叛道”，突破細胞的控制機制，獲得無限分裂能力而形成的疾病。

那么，基因為何會發生突變呢？我們要先了解一下基因的載體—脫氧核糖核酸（DNA）。講到DNA，自然要提到生命的遺傳密碼。如果生命是一本書，那么這本書里只有4個字母—ATGC，也就是組成DNA的4個堿基（腺嘌呤、胸腺嘧啶、鳥嘌呤和胞嘧啶）。這4個字母通過不同的排列組合形成的遺傳密碼，是地球上復雜多變的生物的共同藍圖。小至細菌、病毒，大至動物、植物，生命使用的都是同一種語言，其奇妙性足以讓所有人類的語言顯得蒼白。

DNA由兩條單鏈結合而成，每條單鏈的骨架由無數核苷酸（脫氧核糖+磷酸）以磷酸二酯鍵連接形成，核苷酸上攜帶堿基。兩條DNA單鏈通過其堿基一一配對并緊緊結合在一起，形成雙鏈DNA，類似我們衣服上的拉鏈。不過，堿基不是隨便配對的，而是講究門當戶對，即堿基的互補配對原理。也就是說，一根單鏈上的A只能和另一根單鏈上的T成雙，而C只能和G成對。如此形成的DNA雙鏈，在化學鍵的作用下自然產生了螺旋狀結構，即我們熟知的DNA雙螺旋。

在細胞分裂的過程中，DNA必須先復制，保證兩個子細胞各得一套遺傳物質。在復制過程中，DNA的雙鏈會打開，分別作為模板，依據堿基互補配對原則各自合成一條互補鏈。由此，一條母鏈形成了兩條子鏈。從理論上來說，子鏈和母鏈的堿基序列完全相同，從而實現遺傳物質的保真。

當然，這只是理論上的解釋，實際的情況就比較復雜了。有各種內因和外因會導致DNA復制出現錯誤，從而形成基因突變。

先說外因。比如，能量比較大的輻射（如紫外線），就像小炮彈不停砸在DNA上，可以砸出各種損傷，甚至能把DNA砸斷。還有大名鼎鼎的香煙焦油，里面包含7000多種化學物質，其中260多種是致癌物。這些物質喜歡和DNA“套近乎”，有的擠到DNA懷里（化合物插到堿基中間），有的直接和DNA反應形成加合物（兩個或多個不同的分子，通過互相加合得到的產物），這會導致DNA化學結構改變，在復制時形成堿基配對錯誤，產生突變。

再看內因。DNA復制是一個極其精確的過程，大概每復制1億個堿基才會產生一個錯誤（在每秒聚合1000個堿基的高速運轉下）。為了對付復制錯誤，細胞配備了一整套高度復雜、完善的修復體系，可以修復99%的復制錯誤，讓復制錯誤降到平均每100億個堿基才出現一次。不過，錯誤率雖低，但仍然不是零差錯，復制錯誤在所難免。最終，這些錯誤會被帶到子細胞中，產生基因突變。

其實，我們不能說基因突變是“壞東西”，因為沒有突變就沒有進化，就沒有五花八門的生物種類，也不會有人類。對于生物進化來說，基因突變實在太重要了。我們首先應該感謝基因突變，但是變得太多，變得不是地方，就不好了。基因突變太多，就有可能涉及那些控制細胞分裂和死亡的基因，這些基因一旦發生突變，則容易誘發癌癥。

那么，什么因素會讓基因突變增多呢？

首先，是你的壽命。基因突變就像存錢，是累積的，活得越長，存得越多。因此癌癥更容易在老年人中發生。當然，你也不能為了減少基因突變，就勸人活得短一點，所以這個因素只能無視。

其次，是你的生活態度。你活得隨性灑脫，煙酒來者不拒，輻射不予考慮，哪里危險哪里去，基因突變的可能性自然也隨之升高。

最后，就是運氣了。突變多當然不好，突變的位點也很重要。當突變不幸發生在一些關鍵的基因上，得癌癥的概率可能暴漲。比如，如果負責DNA修復的蛋白質發生突變，導致DNA修復體系無法工作，DNA復制錯誤將瞬間增加數倍（最高可達到100倍），基因突變數量則會呈指數級增長。

為何林奇綜合征患者患癌概率大

林奇綜合征患者的不幸在于DNA修復系統發生了基因突變。林奇綜合征患者主要在4個基因上（MSH2、MLH1、MSH6和PMS2）發生了突變，這些基因編碼的蛋白質在堿基錯配修復系統中起關鍵作用。人體內有多個DNA修復系統，堿基錯配修復系統是其中之一，它的主要任務是修復DNA復制過程中加入的配對錯誤的堿基。該系統的失活會使基因突變率大大增加。因此，林奇綜合征患者得癌癥的概率遠超正常人，特別是直腸癌。另外，他們患癌癥的平均年齡也遠低于正常人群。

更不幸的是，林奇綜合征是一種遺傳病。你也許要問，都“變”到基因上去了，難道還不遺傳？是的，很多基因突變不會遺傳。

從器官組織上來分，我們有很多不同的細胞：血液細胞、骨細胞、肌肉細胞、脂肪細胞、神經細胞等，非常復雜。從遺傳學的角度給細胞分類，事情就變得很簡單了，人體內所有細胞只需分為兩類：生殖細胞和體細胞（即非生殖細胞）。

絕大多數的癌癥都源自體細胞突變，這產生了兩個結果：第一，癌癥病人身上只有那些“癌變”細胞攜帶這些突變；第二，這些突變不會遺傳給后代。

不過，突變一旦在生殖細胞上發生，后果就嚴重了。這些突變將會傳給后代，不僅如此，后代個體所有細胞都會攜帶該突變。所以，生殖細胞的基因突變影響更大。

林奇綜合征患者的突變發生在生殖細胞上，因此可以遺傳。被遺傳的后代一生下來，得癌癥的概率就高于常人，即使在未來養成了健康的生活習慣，也比普通人更容易患上癌癥。

前文提到的于1999年啟動的雙盲對照臨床實驗，就是為了檢驗阿司匹林是否能降低林奇綜合征患者罹患直腸癌的概率。

該臨床實驗共招募了來自世界不同區域的861名林奇綜合征患者，隨機分成治療組和對照組，治療組每日口服600毫克阿司匹林，對照組則口服安慰劑。服藥時間為兩年，如果病人愿意，可以增加兩年用藥時間。臨床實驗的終點指標是直腸癌的患病率，分別在第10年和第20年分析跟蹤數據。

20年的跟蹤數據表明，每日口服600毫克阿司匹林，并持續兩年，可以顯著降低林奇綜合征患者的直腸癌患病率。降低到什么程度？如果只考慮嚴格按照要求吃藥（沒有中途退出、沒有漏服）的守紀律患者，吃阿司匹林可以使其患直腸癌的風險下降44%。即使考慮所有參加實驗的患者（包括未嚴格按照計劃吃藥的患者），仍然可以將其患直腸癌的概率降低35%。同時實驗發現，阿司匹林只對預防直腸癌有效，對和林奇綜合征相關的其他癌癥，沒有明顯預防效果。

那么，阿司匹林對人體到底有什么作用？為什么阿司匹林會降低林奇綜合征患者直腸癌患病率？答案在《阿司匹林的故事》中為您揭曉。