阿司匹林的故事

暮色蒼茫

在你家中某個角落里也許有個不起眼的藥瓶，上面寫著熟悉的名字—阿司匹林，里面是同樣不起眼的白色藥片。一切很平常，似乎沒有任何特別之處。但這普普通通的藥片背后卻隱藏著一個曲折又精彩的故事。

柳樹中隱藏的止痛藥

阿司匹林，有史以來最著名、使用最廣泛的藥物之一，有著漫長的歷史。阿司匹林中的有效物質存在于柳樹和其他一些植物中。早在幾千年前的古埃及，就有使用柳樹皮治療疼痛和發燒的記載。但是，幾千年來人類的認識僅此而已，幾乎沒有進步。

這個情況一直持續到19世紀。1826年，終于有個聰明人站出來問了一個問題：柳樹皮里面到底有什么？這個聰明人就是亨利·雷洛克斯。他成功從柳樹皮中分離出一種名為水楊酸的化合物。醫生們開始使用這種化合物治療炎癥和疼痛。

天然的水楊酸類化合物有很強的毒性，容易造成胃部潰瘍和出血。于是，又有藥物研究者開始求變。1895年，剛剛成立不久的德國拜耳公司開始尋找水楊酸的衍生物，以降低其毒性。一位年輕的化學家菲利克斯·霍夫曼接受了這個任務。他翻閱文獻，找到了將水楊酸乙酰化的方法，形成了乙酰水楊酸。當時，霍夫曼的父親正在使用水楊酸治療關節炎，但由于嘔吐等副作用不得不終止服藥，于是他的父親成為了他的“臨床實驗”志愿者。霍夫曼的實驗結果表明，乙酰水楊酸不僅療效顯著，而且不再有水楊酸那樣強烈的副作用。乙酰水楊酸就是后來大名鼎鼎的阿司匹林。

不過，霍夫曼做夢也沒有想到，他加上的乙酰基已經在不知不覺中徹底改變了水楊酸。這個化學修飾不僅依照初衷降低了水楊酸的毒性，也機緣巧合地賦予了它全新的功能。

兩大功效：抗血栓和抗炎

拜耳公司以阿司匹林為主打產品，逐漸走上跨國制藥公司的道路。阿司匹林是如此成功，甚至從一個拗口的藥物商標逐漸變成了日常的生活用語。阿司匹林以其抗炎、止痛、退燒功能風靡全球，但這只是“阿司匹林的故事”的漂亮開場，進一步的研究發現，除了以上療效，阿司匹林還具有抗血栓功能，可以預防中風和心肌梗死。

抗血栓和抗炎，似乎風馬牛不相及的兩件事，卻讓同一種藥物“一箭雙雕”。這背后到底有什么玄機呢？

英國科學家約翰·文博士給出了答案。他經過研究發現，阿司匹林可以抑制一類環氧化酶（COX）的活性。約翰·文博士因揭示阿司匹林的工作機理而獲得國際聲譽，在1982年與兩位同行一起獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

阿司匹林對COX的抑制機理很獨特，菲利克斯·霍夫曼加上去的乙酰基可以把這類酶的活性中心的一個關鍵氨基酸（絲氨酸）乙酰化，從而阻止反應物的結合。一般抑制劑和酶之間沒有化學反應，所以可以結合也可以脫落，稱作可逆抑制劑。阿司匹林則不同，它和酶形成了穩定化學鍵，導致所謂的不可逆抑制（也稱為自殺式抑制），某個COX分子一旦被抑制，就永遠失去活性，只能等到新的COX分子被合成，才能恢復其酶功能。也就是說，后加上去的乙酰基歪打正著，在阿司匹林的工作機理中起到關鍵作用。

阿司匹林如何抗炎

在人體中，COX的功能是：以花生四烯酸作為底物，合成一類名為前列腺素（PG）的化合物。不要被這個名字誤導，前列腺素和前列腺關系并不大，之所以叫作前列腺素，只是因為它最早是在精液里被發現的。人體內所有組織和絕大多數細胞都可以合成前列腺素。前列腺素屬于“短程”激素，種類繁多，承載著廣泛而多樣的生物功能。

前列腺素家族中一個重要成員叫作PGE2，在急性炎癥反應中起著關鍵作用。病菌進入人體或者內源損傷都會激活細胞內一系列“模式識別受體”，它們識別的“模式”就是病菌攜帶的特征或者細胞損傷形成的特征。這些“模式識別受體”的激活會引發細胞因子的釋放，細胞因子（諸如白細胞介素1和腫瘤壞死因子等）則會刺激COX的合成，形成PGE2。

你可能沒聽說過PGE2，但是你一定被炎癥帶來的腫脹、疼痛和發燒折磨過，這些癥狀的背后黑手就是PGE2。PGE2引發血管擴張，導致血液流入增加，于是你發炎的部位就紅了；PGE2提升血管通透性，使得血液滲入組織，于是你發炎的部位就腫了；PGE2與神經末梢和中樞神經相互作用，于是你就感到痛了；PGE2和大腦海馬區的神經元結合，改變你體內的溫度調節器，于是你就發燒了。

PGE2雖然神通廣大，但阿司匹林可通過抑制COX而抑制PGE2的合成，從而達到止痛、消炎和退燒的效果。

由于其抗炎功能，阿司匹林被歸屬于非類固醇消炎藥。你可能會想，一定還有類固醇消炎藥吧？類固醇消炎藥就是生活中常說的激素類藥物，比如，可的松。這類藥物能夠影響很多與炎癥、免疫相關的基因，具有很強的抗炎效果，常用于治療慢性炎癥。由于類固醇消炎藥影響的靶點多，副作用也非常明顯，因此屬于處方藥，患者必須遵照醫囑用藥。阿司匹林的靶點更專一，副作用更小，對于急性炎癥效果顯著，可以作為非處方藥出售，因此使用廣泛。常見的非類固醇消炎藥還包括布洛芬，同樣也是COX抑制劑。

阿司匹林如何抗血栓

現在，讓我們把目光轉向血液。大家都知道，血液中的血小板的主要功能是凝血。血小板中也有COX，但是這個COX不合成前列腺素，而是利用花生四烯酸合成一種叫作血栓素A2的分子。這個分子在血小板凝血過程中起到關鍵作用。阿司匹林既然可以抑制COX的活性，也會抑制血栓素A2的合成，自然影響血小板的凝血功能，從而達到抗血栓的功效。順理成章，一氣呵成，這就是阿司匹林的抗血栓機理。

由于COX在不同細胞中形成具有不同功能的產物，阿司匹林對它們的抑制就產生了不同的療效。

進一步的研究表明，低劑量（<100毫克/日）的阿司匹林就可以在很大程度上抑制血栓素A2的合成。血小板的壽命一般為八九天，每日低劑量阿司匹林可以讓血小板的COX在其“一生”中一直處于抑制狀態。

阿司匹林價格便宜，如果為了達到更好的治療效果，多吃一些行不行呢？答案是：不行。低劑量阿司匹林可以選擇性抑制血小板中的COX，從而抑制血栓素A2的合成。劑量提高以后，阿司匹林還會順帶抑制一種叫作PGI2的前列腺素。PGI2的功能包括：舒張血管和抑制血小板凝聚。這些功能說明PGI2本身自帶抗血栓功能，如果阿司匹林劑量太高，誤傷PGI2，反而對抗血栓不利。可見，在臨床用藥中，控制藥物的劑量十分關鍵。

對于易形成血栓的高危人群來說，低劑量阿司匹林可以預防血栓形成，促進心臟健康。但是，藥物都有副作用，抗凝血固然可以預防血栓形成，也會導致出血現象，特別是對有胃部潰瘍的人來說，風險更大。

因為阿司匹林有這樣的副作用，就不能作為預防血栓的藥物使用嗎？其實這是誤解。世界上并不存在沒有副作用的藥物。藥物使用的基本原則是，利益必須大于風險。對于不同個體，同一種藥的利益和風險比率是不一樣的。對于無心臟病史和血栓史的人來說，阿司匹林帶來的利益不一定高于風險，而對于心臟病和血栓高危人群來說，阿司匹林帶來的利益很可能高于風險。具體屬于何種情況，患者說了不算，必須由醫生判定。美國心臟協會建議70歲以下有心臟病或者血栓史的患者，應該遵照醫生建議決定是否每日服用低劑量阿司匹林。

COX2選擇抑制劑

這一系列研究闡明了阿司匹林的工作機理，為其療效提供了理論基礎。事情到這里就結束了嗎？當然不會，因為科學研究是沒有盡頭的。

人體內最常見的COX有兩種：COX1和COX2。COX1主要在正常生理狀態下起作用，維持生物穩態。COX2主要在病理狀態下（如炎癥和癌癥）被誘導表達。但是，這兩種酶的作用并不是涇渭分明的，而是互有重疊。

有了這些認識，科學家們又有了新的研究思路：利用阿司匹林同時抑制這兩種酶的活性并非最佳的抑制方式，因為既然COX2的表達和疾病密切相關，如果找到一種只抑制COX2卻不抑制COX1的化合物，不就可以既控制病情，又不影響COX1的生物穩態功能，從而減少副作用嗎？

COX2于1988年被發現，20世紀90年代出現了COX2選擇性抑制劑的研發熱潮。默克公司的COX2抑制劑Vioxx于1999年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，用以治療關節炎和止痛。上市5年之后，臨床數據表明該藥物有增加心臟病的風險。默克公司于2004年從市場上撤回Vioxx。

Vioxx到底哪里出問題了？答案仍然與PGI2有關。原來COX2雖然在很多情況下是被疾病誘導表達，但并不代表正常情況下就“堅決”不表達，例如，形成血管壁的內皮細胞就含COX2。抑制這些COX2的結果是導致PGI2下降。前面說過，PGI2可以舒張血管并抑制血栓，因此PGI2下降容易引發血栓。更糟糕的是，COX2抑制劑并不能抑制COX1，因而不會減少血小板中COX1合成的血栓素A2。這兩個因素放到一起，大家就可以看到，低劑量阿司匹林通過抑制血栓素A2而不抑制PGI2從而防止血栓和心肌梗死，COX2抑制劑的作用正相反，于是引發心臟疾病就不奇怪了。

阿司匹林如何預防直腸癌

今年6月《柳葉刀》上發表的一項研究表明，阿司匹林能降低林奇綜合征患者罹患直腸癌的概率。阿司匹林是如何預防直腸癌的？其作用機理又是什么呢？

阿司匹林的作用機理有兩部分，一部分和COX相關，另一部分和COX無關。難道阿司匹林還有和COX無關的功能嗎？答案是肯定的。

阿司匹林對COX的抑制似乎完美地解釋了其療效，聽起來相當圓滿。但是藥物的藥理是復雜的，很少如此“單線條”。有心的讀者可能已經注意到了，阿司匹林的前體水楊酸中并沒有乙酰基，乙酰基是菲利克斯·霍夫曼后加上去的。既然乙酰基在COX的抑制中如此重要，那么，沒有乙酰基的水楊酸的抗炎功能又是從哪里來的？

實驗證明，水楊酸確實沒有抑制COX活性的功能。進一步的研究發現，水楊酸可以抑制COX基因的轉錄，從而防止COX蛋白質的合成。所以水楊酸和阿司匹林，一個降低COX的“出生率”，另一個剝奪“生”下來的COX的勞動能力，在抗炎的道路上殊途同歸。阿司匹林進入人體內后，一部分會降解成水楊酸，所以實際上是阿司匹林和水楊酸的混合物在人體內發揮作用。

現在，我們再回到直腸癌，先來看看和COX相關的預防直腸癌的機制。直腸癌細胞中的基因突變導致蛋白質表達的變化，使得很多本來含量很低的蛋白質水平上升，其中就有COX2，其直接結果是形成PGE2。PGE2抑制細胞凋亡，刺激細胞分裂，刺激血管合成，而這些都有助于腫瘤形成。阿司匹林可以抑制COX2，便阻遏了PGE2促進腫瘤形成的功能。

阿司匹林對于COX1和COX2的抑制力不同。低劑量阿司匹林可以抑制COX1，若想抑制COX2，則需要更高劑量。因此，低劑量阿司匹林（<100毫克）通過抑制血小板COX1達到抗血栓的目的，而預防直腸癌，則需要提高劑量（600毫克）才能把COX2一網打盡。

抑制COX2并不是“阿司匹林與直腸癌的故事”的全部，研究人員發現，阿司匹林還能誘導很多不含COX2的直腸癌細胞的凋亡。這些和COX無關的機理包括抑制直腸癌最常見的異常生物途徑APC/β-catenin通路的功能以及刺激NFkB通路，這兩者都可以激活癌細胞凋亡。

對于林奇綜合征患者來說，阿司匹林還有一個獨特機理來降低直腸癌風險。前文提到，林奇綜合征患者在DNA錯配修復系統上發生突變，這個突變導致的最明顯的表型是“微小衛星體不穩定性”。微小衛星體是指DNA上的重復序列。當DNA聚合酶復制到微小衛星體的時候，因為序列重復，看起來都一樣，聚合酶容易看花眼，導致亂點鴛鴦譜，本來你和雙胞胎的老大是一對，現在變成和老二成雙了，老大不幸落單。這種復制錯誤就是由堿基錯配修復系統來糾正的，該修復系統在林奇綜合征患者體內失活，導致微小衛星體上發生各種錯配，即微小衛星體不穩定性。具有該特征的細胞很容易癌變。

研究表明，阿司匹林可以選擇性地誘發具有微小衛星體不穩定性的細胞凋亡。由于這些細胞是癌癥的始作俑者，對其選擇性抑制就達到了延緩或者預防癌癥的目的。

這就是我們目前所知的“阿司匹林的故事”。關于阿司匹林的研究還在繼續，這個曲折而復雜的故事還沒有結束。

科學的精髓在于不斷發展，不斷完善，“阿司匹林的故事”就是現代科學發展的縮影。從水楊酸的提取到阿司匹林的合成，人類把一個天然產物變成了一種強大而安全的藥物；再從阿司匹林到COX2選擇抑制劑，雖然過程一波三折，卻是探索的必經之路。科學是謙遜的，不以絕對真理自居，所以才有不斷完善的動力。科學又是強大的，具有內在糾錯功能，所以才有不斷完善的可能。這就是科學能夠成功改變人類世界方方面面的原因。故步自封，沾沾自喜，以為自己真理在握，這不是科學，無法自我完善，也不可能促進人類進步。

“阿司匹林的故事”還告訴我們，在細胞和分子水平充分了解藥物機理，對于如何開發和使用一種藥物至關重要。如果不知道COX的存在，不知道前列腺素的各種不同功能，不知道獨立于COX之外的阿司匹林生物活性，如何完善其已知功能？又如何探索新的功能？研究者只能如面對黑箱一般，一籌莫展。一旦清楚阿司匹林的靶點和功能，其療效機理就變得清晰，進一步的研究就會基于事實而非各種虛幻的理論。這就是科學的力量。

在“阿司匹林的故事”里，現代醫學從一種植物中的天然物質入手，通過定量的、可重復的和可驗證的科學方法，反復探索，去偽存真，逐漸加深對藥物機理的理解，不停挖掘藥物的多種功能，并找到對不同癥狀的正確使用方法，從而最大限度地發揮出這種天然產物作為藥物的潛力。這才是科學最吸引人的地方。