鹽酸阿比多爾與克力芝治療新型冠狀病毒肺炎普通型患者的安全性和有效性觀察研究

姚旗，毛亮，唐昊，姚怡然，洪陽通信作者）

（1.貴陽市第四人民醫院 重癥醫學科，貴州 貴陽 550002；2.陸軍軍醫大學大坪醫院戰傷醫學中心/創傷、燒傷與復合傷國家重點實驗室，重慶 400042；3.貴州醫科大學附屬醫院 消化內科，貴州 貴陽 550000；4.貴州省婦幼保健院，貴州 貴陽 550000）

0 引言

目前全球累計一百多萬確診病例和近6萬死亡病例。新冠肺炎作為一種新型傳染病，尚未有特效治療藥物，故如何針對SARS-COV-2感染者進行藥物治療成為關注的熱點[1-2]。

根據國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版）》，包括鹽酸阿比多爾和克力芝均被推薦用于新型冠狀病毒肺炎的治療。

克力芝（洛匹那韋/利托那韋）是國際上廣泛應用于臨床治療HIV-1感染的蛋白酶抑制劑，導致生成未成熟病毒，利托那韋可抑制CYP3X1介導的洛匹那韋代謝，從而提高洛匹那韋在人體的血藥濃度，與HIV病毒相似，冠狀病毒也屬于RNA病毒，在SARS治療中研究人員發現洛匹那韋/利托那韋具有一定的體外抗病毒活性和臨床療效[3-5]。常見不良反應包括腹瀉，惡心、嘔吐、腹部不適，高甘油三酯和高膽固醇血癥等，且與抗菌藥物、抗痛風藥物，鎮痛藥存在藥物相互作用，因此安全性要充分考慮。

鹽酸阿比多爾是一種具有免疫增強作用的非核苷類廣譜抗病毒藥物，作為血凝素酶抑制劑，可阻斷病毒包膜和宿主細胞膜的觸合，也可抑制子代病毒產出。并且鹽酸阿比多爾誘導干擾素產生，間接實現抗病毒作用[6]。鹽酸阿比多爾對RNA病毒的抑制效果優于DNA病毒[7]，可抑制SARS與MERS在體外繁殖[8-9]。李蘭娟院士團隊初步體外細胞試驗顯示，鹽酸阿比多爾在10-30 umol/l濃度下與藥物未處理的對照組比較，能有效抑制病毒達60倍，并且顯著抑制病毒對細胞的病變效應。鹽酸阿比多爾的不良事件發生率約為6.2%，表現為惡心、腹瀉、頭暈和肝酶增高，因此要注意監測不良反應發生。

目前由于新型冠狀病毒肺炎無特效治療藥物，故鹽酸阿比多爾和克力芝均在研究探索中。貴州省將軍山醫院為貴州省COVID-19患者唯一指定醫院，于2020年1月28日至2020年02月26日共收治COVID-19患者80例。本研究以克力芝為對照組，觀察鹽酸阿比多爾治療新型冠狀病毒肺炎普通型的療效和安全性進行回顧性研究及分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選取2020年1月28日至2020年2月26日于貴州省將軍山醫院診治的COVID-19普通型共48例（診斷均符合國家衛生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版）》標準）。患者均無發熱，伴有干咳、鼻塞、咽痛、乏力，（排除基礎疾病及有惡心、嘔吐、腹瀉、腹部不適及肝酶升高）的普通型患者，將48例患者分為研究組（鹽酸阿比多爾）和對照組（克力芝）。研究組（鹽酸阿比多爾）24例，男12例，女12例，平均年齡（46.96±11.15），SARS-COV-2核酸陽性率100%，均有CT病毒性肺炎影像學改變；對照組（克力芝）24例，男13例，女11例，平均年齡（44.75±12.61），SARSCOV-2核酸陽性率100%，均有CT病毒性肺炎影像學改變；兩組臨床資料差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2.1 治療方案：①對照組予克力芝400 mg/100 mg 2次/日，研究組予鹽酸阿比多爾 200 mg 3次/日治療。②一般處理：注意水電解質平衡，維持內環境穩定；③兩組患者均予α-干擾素（10 ug/100萬u/支，深圳科興藥業有限公司）500萬u霧化吸入2次/日治療。

1.2.2 對比藥物治療：研究組（鹽酸阿比多爾）（0.1g/粒，江蘇吳中醫藥集團有限公司）0.2g/次，3次/日；對照組（克力芝）（200 mg/50 mg/粒，AbbVie Deutschland GmbH&Co.KG）400 mg/100 mg/次 2次/日。療程均為10天。

1.2.3 比較：比較兩組患者的臨床癥狀好轉時間，胸部CT影像學改變，第一次SARS-COV-2轉陰時間及消化道反應，肝酶增高等不良反應發生率

1.3 觀察指標。根據患者干咳、鼻塞、咽痛、乏力改善時間，肺部影像學顯示特點滲出病變明顯改善時間及第一次呼吸道核酸病原檢測轉陰時間判斷患者療效。觀察患者在兩組藥物治療中出現的不良反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹部不適等癥狀，監測用藥后肝酶指標變化。

1.4 統計學分析。采用SPSS 26.0統計分析軟件對數據進行處理，計數資料的比較采用χ2檢驗，計量資料的比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀改善時間比較。對照組和研究組經過10天治療，其中克力芝組治愈出院13例，研究組組治愈出院16例，兩組干咳、鼻塞、流涕、咽痛、乏力癥狀好轉時間對比見表1。

表1 對照組與研究組臨床癥狀改善時間（±s）

表1 對照組與研究組臨床癥狀改善時間（±s）

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1.1.1 納入標準：①SARS-COV-2感染，通過鼻咽拭子實時PCR確診；②年齡18-60歲之間；③臨床上有呼吸道癥狀，但無發熱，影像學有肺炎表現；④無惡性腫瘤。

1.1.2 診斷標準：根據2020年國家衛健委頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版）》診斷標準：疑似病例，具備以下病原學證據之一者：①呼吸道標本或血液標本實時熒光 RT-PCR 檢測新型冠狀病毒核酸陽性；②呼吸道標本或血液標本病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源；伴有呼吸道癥狀，影像學可見肺炎表現。

1.1.3 排除標準：①無癥狀感染、輕型、重型及危重型患者；②糖尿病、高血壓及心臟病等基礎疾病；③治療前伴有腹瀉、惡心、嘔吐、腹部不適及肝酶升高患者。

1.2 方法

2.2 兩組治療有效性對比。研究組和對照組在治療有效性比較差異性無統計學意義（P>0.05），說明鹽酸阿比多爾和克力芝在對新型冠狀病毒肺炎普通型治療效果無明顯差別。具體對比見表2。

表2 對照組和研究組胸部CT和第一次核酸轉陰時間對比

2.3 不良反應發生率。對照組和研究組在10天的治療過程中，研究組的不良反應發生率要低于對照組（P<0.05），具體見表3。

表3 兩組治療后不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

目前對于新型冠狀病毒的治療尚無特效藥物。在臨床治療中仍需探索藥物的有效性，并進行不良反應監測，治療中能否有效的控制干咳、鼻塞、咽痛及乏力并臨床癥狀，縮短病毒轉陰時間，縮短住院時間是目前需解決的問題[10-11]。因此如何有效抗病毒治療成為治療中很重要的環節[12]。鹽酸阿比多爾和克力芝均是衛健委頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中的抗病毒藥物，本研究結果顯示：鹽酸阿比多爾組在臨床癥狀好轉時間，胸部CT的肺部炎癥明顯吸收時間及第一次SARS-COV-2轉陰時間均與克力芝組無明顯差異（P>0.05）。但在不良反應中，鹽酸阿比多爾組出現的不良反應明顯低于克力芝組，并且克力芝組有6位患者經積極干預治療后消化道癥狀無改善而不能耐受均停藥而換用鹽酸阿比多爾治療。

綜上所述，鹽酸阿比多爾和克力芝治療CDVID-19均有確切的療效，但鹽酸阿比多爾安全性明顯高于克力芝。在針對新型冠狀病毒肺炎，需及時評估療效，同時監測易引起不良反應的藥物，做好藥學監護，為減輕或避免因藥物導致的機體損害，筆者認為應優先選擇使用不良反應較少的鹽酸阿比多爾抗病毒治療。