硫唑嘌呤治療激素依賴型潰瘍性結腸炎的療效及安全性分析

韓瑋

[摘要] 目的 在SDUC患者中，評估AZA作為無激素緩解維持治療藥物的療效和安全性。方法 納入該院自2012年1月—2017年6月SDUC患者，在該開放性隊列研究中，共方便選取28例使用AZA治療的SDUC患者，隨訪2年。同時在AZA治療后3月、6月、1年及2年監測臨床指標。以此來評價AZA的應用療效，并開展安全性評估。結果 ①在AZA治療3個月、6個月、1年和2年時，其臨床有效率分別為65.4%、66.7%、71.5%、77.8%，臨床緩解率分別為26.9%、41.7%、52.5%、61.1%。②共9例患者出現不良反應，不良反應發生率為32.1%（9/28），以白細胞減少（7例）最常見，其中2例發生嚴重白細胞減少而停用AZA。結論 AZA治療SDUC具有良好的臨床效果，使用安全性較好，少有嚴重不良反應發生。

[關鍵詞] 潰瘍性結腸炎;難治性糖皮質激素;硫唑嘌呤

[中圖分類號] R4 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2020）07（a）-0111-03

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of AZA as a hormone-free remission maintenance therapy in SDUC patients. Methods We included patients with SDUC from January 2012 to June 2017. In this open cohort study， convenient select a total of 28 patients with SDUC treated with AZA were included and followed up for 2 years. At the same time， clinical indicators were monitored in 3 months， 6 months， 1 year， and 2 years after AZA treatment. To evaluate the efficacy of AZA application， and to conduct safety assessment. Results 1.At 3 months， 6 months， 1 year and 2 years of AZA treatment， the clinical effective rates were 65.4%， 66.7%， 71.5%， 77.8%， and the clinical remission rates were 26.9%，41.7%，52.5%， 61.1%.②A total of 9 patients had adverse reactions. The incidence of adverse reactions was 32.1%（9/28）. Leukopenia （7 cases） was the most common. Among them， 2 patients had severe leukopenia and discontinued AZA. Conclusion AZA has a good clinical effect in treating SDUC. It is safe to use and has few serious adverse reactions.

[Key words] Ulcerative colitis; Refractory glucocorticoid; Azathioprine

對于UC，即終身性免疫系統損壞導致的結腸黏膜破損的非特異性慢性炎癥[1]。其最主要的病癥為交替進行的病癥復發與緩解。對于治療UC的藥物有很多種，但最直接最有效的藥物為CS，但CS有其嚴重的限制性，服用過多會導致患者出現嚴重的不良反應，所以CS不能作為長期用藥[2]。但CS確實最有效治療UC病癥的藥物，這也導致了如今UC患者依賴于CS，并成為影響臨床治療的重要問題類型，因此UC治療的目標主要體現為促使患者達成一種不含激素的緩解狀態。為此，該研究深入探究運用AZA治療UC患者嚴重依賴CS的療效及相應的藥物安全問題，這樣才能夠切實提升國內UC患者的AZA治療效果，進而改善患者過于以來CS的情況。該研究納入該院自2012年1月—2017年6月28例SDUC患者，在該開放性隊列研究中，共納入28例使用AZA治療的SDUC患者，隨訪2年。現報道如下。

1 ?對象與方法

1.1 ?研究對象

在研究對象的選擇上，方便選取從該院治療過的28例嚴重依賴CS的UC病癥患者，男女比例為15：13，年齡范圍22～73歲，平均年齡39歲，得病時長1～11年，平均5.8年，AZA使用時間為2年以內，平均1.5年。在后續的隨訪治療當中，出現2名患者在治療初期產生嚴重的藥物不良反應停藥，1名患者在治療14月時失聯，部分治療無效的患者會進行相應的其他藥物轉換治療。

診斷標準：符合國際規定的Leddard-jones診斷標準。

納入標準：患者年齡需大于18歲;患者正在被選擇前處于緩解狀態，緩解的時間不能少于8周;對于CS產生依賴性;潑尼松計量穩定或者逐漸減少，至少保持4周。

排除標準：存在全身感染;出現UC相關;使用過IFX等免疫治療藥物;心肺功能存在嚴重病癥;孕婦或哺乳期女性[4]。患者在接受治療前均以經過倫理委員會批準，并詳細告知AZA的療效以及風險，簽署了免疫抑制劑知情書。

1.2 ?方法

采用潑尼松標準計量來對病人進行病癥誘導，促使其病癥獲得緩解，并在此基礎上施以AZA（規格100 mg×36片，國藥準字：H20003841）輔助治療，初始計量需控制在50 mg/d。經兩周時間治療后，需對患者血常規實施檢測，一旦檢測結果顯示白細胞正常，則2周/次增加用藥劑量（25 mgAZA），所添加的最大劑量需控制在1～3 mg/（kg·d），AZA的使用量會隨著患者臨床療效進行改變，若患者出現不良反應，則也應改變AZA計量[5]。潑尼松（規格：100 mg/支;國藥準字：H12020036）的口服用量每周減少2.5 mg，最終達到停藥，若患者出現病情發作，則可給患者服用40 mg/d的潑尼松，在患者病情獲得有效緩解之后，需結合上述方式逐步降低用藥量，可通過CS計量調整，AZA計量不變的模式實施。

1.3 ?療效判斷

關于臨床療效的判定標準，由以下判斷決定：

①患者完全緩解：患者的排便次數正常，沒有便血以及其他癥狀;②患者基本緩解：患者每天4～5次排便，沒有便血以及其他癥狀或偶爾發作病情;③基本無效：排便次數有所減少，但大于5次，便血情況存在，其他癥狀偶爾發作，激素治療無效;④完全無效，表示患者接受治療后的癥狀未獲得任何改善。

觀察的指標主要有以下幾點：患者的臨床緩解率以及有效治療率，臨床緩解率指使用AZA超過3個月，再激素停止后癥狀無復發完全緩解。有效治療率指使用AZZ治療超過3個月，再激素停止后癥狀基本緩解的。

1.4 ?藥物安全性評估

藥物的安全性是以藥物在使用過程中出現的不良反應的數據來判斷，不良反應具體指在治療器件因服用藥物出現的不良癥狀，嚴重的不良反應指在治療期間因服用藥物產生的危機生命的或導致死亡的不良反應[6]。具體表現為：①觀察患者得知的：胃腸道不適，腹部疼痛，關節疼痛，頭部疼痛，全身乏力，脫發，皮疹等。②通過血常規得知的：肝功能損壞， 6-TGNs濃度監測、TPMT基因型檢測等。

1.5 ?統計方法

統計方法使用SPSS 20.0統計學軟件進行數據處理，其中正態分布方程的數據類型以中位數表示，具體采取2個獨立樣本進行存放處理，而其中不符合正態分布數據要求的數據以中位數表示，具體使用平方法實施檢驗，當理論數小于40，則以Fisher精準概率法實施檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 ?結果

2.1 ?臨床緩解率和有效率

在AZA的治療中，經過3個月治療的患者，臨床緩解率為26.9%，臨床有效率為65.4%;經過6個月治療的患者，臨床緩解率為41.7%，臨床有效率為66.7%;經過1年治療的患者，臨床緩解率為52.5%，臨床有效率為71.5%;經過2年治療的患者，臨床緩解率為61.6%，臨床有效率為77.8%。見表1。

2.2 ?經過AZA治療后出現的不良反應情況

在經過研究后發現，共有9位患者出現了不良反應，計算得知，不良反應的發生率為32.1%，有2位患者發生了嚴重的不良反應，嚴重的不良反應發生率為7.1%，且AZA在使用過程中并無對肝功能的損傷，對于急性的胰腺炎或者局部感染也沒有出現，見表2。

3 ?討論

在激素依賴UC病癥中，還會出現病癥加重的情況，病狀轉化為激素抵抗UC，這時，病癥更加嚴重，這類患者需要進一步的給與免疫制劑和手術治療。近年來，出現激素依賴UC病癥加重的患者越來越多，越來越多的患者接受手術，越來越多的患者發生殘疾，這對于激素依賴UC的治療是一個重要問題[7]。AZA是嘌呤類代謝藥物，是常用的傳統免疫制劑，通常使用口服的方式進入體內，進而在體內轉變為8MO，在經過體內酶的轉化成為8MO-9，可以抑制人體內DNA的合成，進而有了細胞的毒性作用，以此抑制免疫細胞的增殖，達到抗炎的目的。

在UC患者的治療中，使用AZA治療的患者可以有效地對激素依賴UC的病癥治療，但在大多數研究中，還是存在人口異質性。在前人的研究中，AZA可以維持SDUU進行無激素的緩解，在患者自身沒有嚴重的并發癥的情況下。在臨床中推薦的用量為1.5～2.5 mg，具體療程視患者本身情況而定。在用藥過程中，需要進行白細胞的檢測，目的是精確用藥計量，預測藥品療效以及不良反應的發生[8]。

西方學者Lopez等最早將AZA治療UC患者依賴激素癥狀，結果得出可維持1年無激素的緩解者多達70.6%[9-10]。

在亞洲地區，關于AZA治療CU患者依賴激素的研究報道相對較少。最近的是韓國一項回顧性研究，其在研究中選取106例激素依賴患者，通過長期隨訪治療，得出有效治療率為71.2%，然而我國相關研究只有少數小樣本回顧性研究。

該文所研究的結論與國外學者的研究相比，具有較大的突破：在3個月的治療時，患者的臨床緩解率相對偏低，主要是由于AZA為慢性作用藥物所致，此類藥物的具體起效時間一般多達3個月以上，令人驚奇的是，在2年時，患者的臨床化解率仍然高達61.1%。與此同時，在進行隨訪時，有一些結果：①在AZA的治療中，經過3個月治療的患者，臨床緩解率為26.9%，臨床有效率為65.4%;經過6個月治療的患者，臨床緩解率為41.7%，臨床有效率為66.7%;經過1年治療的患者，臨床緩解率為52.5%，臨床有效率為71.5%;經過2年治療的患者，臨床緩解率為61.6%，臨床有效率為77.8%（該研究實驗結果相比上述國外學者研究結果，具有可比性）。②在經過研究后發現，共有9位患者出現了不良反應，計算得知，不良反應的發生率為32.1%，有2位患者發生了嚴重的不良反應，嚴重的不良反應發生率為7.1%，且AZA在使用過程中并無對肝功能的損傷，沒有引發急性胰腺炎或者感染，引起腫瘤等其他不良反應。

綜上所述，AZA在對患者進行長期治療時，大部分患者的病癥都會有所改善，與此同時該文得出，AZA的治療效果通過兩個重要指標來判斷：MCSD與患者復發次數。因此，該文認為，AZA可以作為治療激素依賴UC患者的治療藥物。

[參考文獻]

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[4] ?林海，姚國和，李強，等.硫唑嘌呤治療糖皮質激素依賴型潰瘍性結腸炎患者的遠期療效觀察[J].內科，2017，12（5）：672-673，704.

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[6] ?林海，姚國和，李強，等.硫唑嘌呤治療激素依賴潰瘍性結腸炎的IL-8、TNF-α水平的臨床研究[J].齊齊哈爾醫學院學報，2017，38（2）：178-179.

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[8] ?Park SK， Yang SK， Ye BD， et al. The long-term efficacy of azathioprine in steroid-dependent ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 2013，48：1386-1393.

[9] ?Schirbel A， Sturm A. Imaging in inflammatory bowel disease mucosal healing in ulcerative colitis： relevance for clinical outcomes. Curr Drug Targets 2012，13：1234-44.

（收稿日期：2020-04-09）