SGLT2抑制劑聯合ARB治療糖尿病腎臟病的臨床療效

張艷霞 孫如瓊 朱芳英 王婧 徐芬娟*

糖尿病腎臟病（DKD）是糖尿病患者嚴重的微血管并發癥之一，一旦進入大量蛋白尿期，進展為終末期腎病（ESRD）的速度約為其他腎臟病的14倍［1］。為此采取有效的措施盡早控制其進展，對改善預后有著積極意義。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）是目前公認的控制蛋白尿的有效藥物［2-3］。近年來有研究發現，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑不僅可以降低血糖，還可以改善DKD的預后［4］。本文探討SGLT-2抑制劑聯合ARB治療DKD的臨床療效，為DKD的治療決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年5月桐鄉市第一人民醫院2型糖尿病伴DKD患者90例。所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標準及2007年NKF-K/DOQI糖尿病腎臟疾病診斷標準。納入標準：年齡30～70歲；入院前半年內未使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑 ；eGFR＞45ml/（min·1.73m2）；BMI＞22kg/m2；電解質正常。排除標準：不能完全除外蛋白尿由原發性腎小球疾病或其他繼發性疾病引起者；伴其他引起尿蛋白增加的因素（如發熱等）；合并尿路感染者；基礎血壓＜110/70mmhg；合并其他嚴重器質性疾病（如腫瘤、肝功能損害、心力衰竭等）；合并妊娠；依從性差，無法按照要求接受治療者。

1.2 方法 入院后停用原降壓藥，常規予DKD生活方式干預、健康教育、監測床邊血糖、血壓、量身高體重腰圍。留取24h尿檢測尿白蛋白排泄率（UAE）和24h尿蛋白定量，留取靜脈血檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂、血糖、肝腎功能、電解質等。將患者隨機分成3組，每組各30例。厄貝沙坦組：予厄貝沙坦（賽諾菲杭州制藥有限公司）300mg口服，1次/d；恩格列凈組：恩格列凈（勃林格殷格翰中國制藥有限公司）10mg口服，1次/d；聯合治療組：予厄貝沙坦300mg口服，1次/d；聯合恩格列凈10mg口服，1次/d。如血壓＞150/90mmHg加用二氫吡啶類類鈣離子拮抗劑，血壓＜90/60mmhg，厄貝沙坦改150mg，1次/d。兩組患者住院期間在原降糖藥物基礎上根據血糖及eGFR調整降糖方案（不使用GLP-1受體激動劑），保持空腹血糖5～8mmol/L，餐后2h血糖＜11mmol/L，無低血糖。出院12周再次評估上述指標。

1.3 觀察指標 （1）腎損害指標 尿白蛋白排泄率（UAE）：24h內尿白蛋白排泄總量；24h尿蛋白定量：24h內尿蛋白總量；腎小球濾過率（eGFR）采用MDRD公式；好轉率（或下降率）=（治療前值-治療后值）/治療前值。（2）體重變化：體重變化=治療后體重-治療前體重；（3）其他指標 血壓；糖化血紅蛋白；泌尿道感染：癥狀及中段尿尿常規檢查。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19軟件統計。符合正態分布計量資料用（±s）表示，多組間采用單因素方差分析（ANOVA），組間兩兩比較采用LSD法；非正態分布以M（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗（Kruskal-Wallis test）；治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者一般資料比較 見表1。

表1 三組患者一般資料比較（±s）

表1 三組患者一般資料比較（±s）

項目 厄貝沙坦組（n=30）恩格列凈組（n=30）聯合治療組（n=30） P值年齡（歲） 56.3±8.6 55.5±9.02 54.7±9.7 0.787男/女（n） 21/9 20/10 21/9 0.709 BMI（kg/m2） 24.7±2.3 25.1±2.6 25.4±3.2 0.624腰圍（cm） 91.9±11.4 94.0±10.6 92.7±12.2 0.762 HbA1c（%） 8.13±2.02 7.94±1.72 8.14±1.80 0.865糖尿病病程（年） 12.5±6.1 12.0±4.6 11.0±4.7 0.510 DKD病程（年） 4.0±2.4 4.0±2.2 3.5±2.3 0.656高血壓（是/否） 15/15 16/14 17/13 0.875收縮壓（mmhg） 133.9±14.2 136.4±14.9 135.2±14.1 0.747舒張壓（mmhg） 81.4±8.3 83.5±9.2 80.8±10.0 0.487

2.2 三組患者治療前后尿蛋白和eGFR變化比較 見表2。

表2 三組患者治療前后尿蛋白及eGFR變化比較（±s）

表2 三組患者治療前后尿蛋白及eGFR變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與聯合治療組比較，△P＜0.05

項目 厄貝沙坦組(n=30)恩格列凈組(n=30)聯合治療組(n=30) P值UAE(mg/24h)治療前 251.6±195.5 267.8±215.9 258.8±227.7 0.958治療后 223.5±180.4* 236.0±198.9* 207.7±203.1* 0.853好轉率(%)11.8(8.9,14.8)△ 14.1(9.5,15.6)△ 19.8(12.8,31.6) 0.000尿蛋白定量(mg/24h)治療前 502.8±406.7 528.6±412.2 494.8±415.5 0.946治療后 453.6±373.2* 473.0±385.5* 409.9±385.4* 0.806好轉率(%)10.0(7.7,13.9)△ 11.0(9.2,15.5)△ 18.2(10.9,25.5) 0.001 eGFR［ml/(min·1.73m2)］治療前 85.7±25.0 83.4±24.6 85.9±24.4 0.914治療后 84.9±24.2 82.0±24.3* 82.9±23.2* 0.900下降率(%) 1.1(-1.6,2.7)△ 1.6(-0.3,3.1)△ 2.9(1.1,5.1) 0.007

2.3 三組患者治療前后體重變化比較 見表3。

表3 三組患者治療前后體重變化比較（±s）

表3 三組患者治療前后體重變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

項目 厄貝沙坦組 恩格列凈組 聯合治療組體重（g） 治療前 71.25±13.06 72.72±12.72 72.19±14.20治療后 71.03±12.80 70.72±12.03* 70.65±13.17*

2.4 三組患者治療后收縮壓/舒張壓及血糖變化比較 恩格列凈組16例高血壓患者中12例加用鈣離子拮抗劑（CCB）類降壓藥，厄貝沙坦組和聯合治療組各5例患者加用CCB類降壓藥。恩格列凈組和聯合治療組各有1例女性患者出現泌尿道感染，經生活指導及口服抗生素后緩解，完成治療。見表4。

表4 三組患者治療后收縮壓、舒張壓及血糖變化比較（±s）

表4 三組患者治療后收縮壓、舒張壓及血糖變化比較（±s）

指標 厄貝沙坦組 恩格列凈組 聯合治療組 P值收縮壓（mmHg） 125.7±14.1 130.3±12.4 125.0±14.5 0.260舒張壓（mmHg） 76.5±9.7 79.6±8.9 75.8±9.8 0.197 HbA1c（%） 7.13±1.52 6.82±1.63 6.95±1.46 0.785

3 討論

蛋白尿是腎損害的獨立危險因素，減少尿蛋白能有效延緩慢性腎臟病的進展。而腎小球的高濾過狀態是早期糖尿病腎臟病的特征性表現，降低腎小球濾過率可以減少尿蛋白的漏出。目前國內外將ARB/ACEI類藥物作為控制糖尿病腎臟病的主要藥物。本資料中厄貝沙坦組蛋白尿明顯下降，主要通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS），降低腎小球內高壓高灌注高濾過，保護足細胞，減少腎小球基底膜的通透性，減少蛋白尿，同時通過改善腎小球毛細血管內皮細胞功能，延緩腎小球的硬化［5-6］，且其短期內對eGFR影響不大。

近年來研究表明，SGLT2（鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2）抑制劑除降糖外，還能有效控制蛋白尿，延緩糖尿病腎臟病的進展。Fioretto等［7］對達格列凈的研究及發現其控制蛋白尿作用是獨立于降糖作用之外的。Cherney 等對恩格列凈的研究也證實，無論是大量白蛋白尿還是微量白蛋白尿組，恩格列凈組比安慰劑明顯降低 UACR 41%和32%，本研究通過標化糖化血紅蛋白，發現恩格列凈10mg經12周治療后能使尿UAE下降14%，與厄貝沙坦300mg相當，也說明了恩格列凈減少尿蛋白是獨立于降糖作用之外的。另外本研究還發現厄貝沙坦聯合恩格列凈降尿蛋白效果更佳，這可能與SGLT2抑制劑阻斷了糖尿病患者近曲小管SGLT2對鈉和葡萄糖的重吸收有關［8］，因該重吸收功能被阻斷后，使到達遠曲小管致密斑的鈉增多，激活管-球反饋，使入球小動脈收縮，降低腎小球高灌注高壓力高濾過，減少尿蛋白的漏出；同時SGLT-2 抑制劑還通過抑制RAAS活性、降低尿酸來保護腎臟［9］。

本資料結果顯示，三組患者治療12周后eGFR均有所下降，以聯合治療組最明顯，恩格列凈組其次，這與其改善腎小球高濾過的機制吻合。大型研究EMPA-REG OUTCOME和CREDENCE均顯示，經過2～5年的治療，恩格列凈和卡格列凈均能顯著降低終末期腎病及血清肌酐倍增的風險［10-11］，但在研究早期，eGFR的下降較安慰劑組明顯。對于中晚期腎功能衰竭 eGFR＜45ml/（min·1.73m2）的患者，SGLT-2抑制劑聯合ARB要謹慎使用，因過低腎小球濾過率可能會加重腎功能的惡化，而其控制尿蛋白也效果不確切。本資料結果顯示，恩格列凈組降體重效果明顯優于厄貝沙坦組，與以往文獻報道一致［12］。恩格列凈組聯用CCB類降壓藥患者多于厄貝沙坦組，提示厄貝沙坦降壓效果優于恩格列凈。服用恩格列凈兩組各有1例女患者出現輕度泌尿道感染，在臨床使用中也應該注意監測。