急性缺血性卒中1年血管源性死亡危險(xiǎn)因素分析

李恩靜，于凱，冀瑞俊，張廣波，張一達(dá)，高素穎，劉東亮

缺血性卒中作為一種急性腦血管疾病，其特點(diǎn)為致殘率、病死率及復(fù)發(fā)率均較高[1]，是世界上導(dǎo)致死亡的第二大死因[2]，是我國許多城市居民的第一、二位死亡原因[3]，嚴(yán)重威脅人民的生命健康。因此全面了解急性缺血性卒中死亡的危險(xiǎn)因素，積極控制危險(xiǎn)因素，可能會(huì)進(jìn)一步降低死亡率，本研究對河北省任丘康濟(jì)新圖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性卒中患者進(jìn)行回顧性分析，探討急性缺血性卒中患者1年內(nèi)血管源性死亡的危險(xiǎn)因素，以期為早期評估高危急性缺血性卒中患者、積極控制危險(xiǎn)因素、降低急性缺血性卒中患者死亡率提供臨床依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入河北省任丘康濟(jì)新圖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2014年1月-2018年9月住院的急性缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②發(fā)病時(shí)間≤7 d；③符合《中國急性缺血性腦血卒中診治指南2014》修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)；④患者或家屬簽署知情同意書，并能配合檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重意識障礙、精神癥狀、失語及聽力損害等不能配合檢查者；②既往有精神及心理疾病史；③出血性腦血管病；④合并慢性消耗性疾病、惡性腫瘤、甲亢或血液系統(tǒng)疾病；⑤有自身免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 研究方法 本研究為回顧性分析，數(shù)據(jù)為前瞻性收集，所有資料按照統(tǒng)一設(shè)計(jì)的調(diào)查表，由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員對符合條件的患者進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括問卷調(diào)查、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、頸動(dòng)脈超聲檢查和出院結(jié)局相關(guān)資料收集、錄入。

（1）問卷調(diào)查：包括年齡、性別、血管疾病危險(xiǎn)因素如高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、卒中史、冠心病史、心房顫動(dòng)史、抗血小板藥物使用情況等。

（2）體格檢查：包括血壓、心率、身高、體重、腰圍。血壓和心率測量時(shí)，要求被調(diào)查者休息5～10 min，采用電子血壓儀測量入選者雙側(cè)上肢收縮壓、舒張壓，測量兩次取最高側(cè)收縮壓及舒張壓作為最終結(jié)果記錄。

（3）實(shí)驗(yàn)室檢測：所有入選者禁食12 h后，常規(guī)采集空腹靜脈血標(biāo)本6 mL，測定空腹血糖、TC、TG、LDL-C和HDL-C、脂蛋白a[lipoprotein a，Lp（a）]、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatin C，Cys-C）、尿酸（uric acid，UA）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平及白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞分布寬度。

（4）頸動(dòng)脈超聲：彩超儀探頭頻率為5～10 MHz。患者取平臥位，雙肩墊枕，頭部偏向檢查對側(cè)，充分暴露檢查側(cè)頸部，沿胸鎖乳突肌外緣，縱向檢查，觀測頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈分叉處以及距頸內(nèi)動(dòng)脈起始2 cm處的血管壁、血管內(nèi)徑、頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（intimamedia thickness，IMT），管腔內(nèi)有無斑塊及狹窄。IMT測量位置固定于頸總動(dòng)脈分叉近段1.0 mm處。本研究采用頸動(dòng)脈超聲統(tǒng)一檢測評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：將IMT≥1.0 mm定義為頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚；將內(nèi)膜局部隆起增厚，向管腔內(nèi)突出，內(nèi)-中膜厚度≥1.5 mm，但未造成管腔狹窄定義為斑塊形成[5]；頸動(dòng)脈狹窄的診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用2003年美國放射年會(huì)超聲會(huì)議公布的標(biāo)準(zhǔn)[6]。

（5）出院結(jié)局隨訪：分別于患者出院后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月進(jìn)行隨訪，其中出院后1個(gè)月患者到醫(yī)院隨訪，3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月均為電話隨訪。

1.3 相關(guān)定義 高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中、心房顫動(dòng)、冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為既往被診斷或目前正在接受相關(guān)藥物治療者；吸煙為到目前為止，累計(jì)吸煙≥100支，且目前仍然吸煙；過量飲酒為在過去30 d內(nèi)，每日飲酒總量＞5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)單位（女性為4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)單位）[1標(biāo)準(zhǔn)單位飲酒量相當(dāng)于120 mL（2.5兩）葡萄酒或360 mL（1聽）啤酒或45 mL（1兩左右）白酒]。

血管源性死亡包括以下原因[7]：①卒中（卒中包括缺血性卒中、出血性卒中，需有CT/MRI等影像明確診斷；卒中并發(fā)癥如卒中相關(guān)肺炎、敗血癥等導(dǎo)致的死亡也包含在卒中死亡之中）；②心肌梗死（需要明確的心電檢查或血液標(biāo)志物明確診斷）；③周圍動(dòng)脈缺血（出現(xiàn)臨床癥狀如肢體缺血導(dǎo)致的疼痛或間歇性跛行、踝臂指數(shù)＜0.9、血管搭橋/支架術(shù)或截肢等）；④其他血管源性死亡：心源性（心律失常、心力衰竭導(dǎo)致的死亡）、肺栓塞（肺通氣灌注掃描或動(dòng)脈造影診斷）、腹主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤破裂（需要有造影、超聲、CT或手術(shù)明確診斷）、系統(tǒng)性出血（明確的臨床表現(xiàn)如休克、紅細(xì)胞壓積驟減等或影像學(xué)檢查明確出血原因如消化道出血等）；⑤猝死及不明原因死亡。

非血管原因死亡：由于明確的非血管原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（%）表示，組間比較檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)；呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。血管源性死亡危險(xiǎn)因素采用Cox回歸分析，以血管源性死亡為因變量，卒中危險(xiǎn)因素為自變量，進(jìn)行單因素Cox回歸分析，將單因素分析中P＜0.05的變量納入多因素Cox回歸分析，分析急性缺血性卒中患者隨訪1年血管源性死亡的相關(guān)危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 研究共納入急性缺血性卒中患者3661例，隨訪1年內(nèi)死亡患者160例（4.4%），其中血管源性死亡136例（3.7%），包括缺血性血管性死亡114例（3.1%），出血性血管性死亡4例（0.1%），心源性血管性死亡8例（0.2%），其他血管性死亡10例（0.3%），非血管源性死亡24例（0.7%）。非血管源性死亡患者作為刪失數(shù)據(jù)，最終共納入急性缺血性卒中患者3637例進(jìn)行分析。與未死亡患者相比，血管源性死亡的患者高脂血癥病史、卒中病史、心房顫動(dòng)病史、冠心病病史、頸動(dòng)脈狹窄的比例較高，入院時(shí)NIHSS評分、年齡、BMI、收縮壓、空腹血糖、HDL-C、Lp（a）、Cys-C、Scr、FIB、WBC計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度、Hcy均較高，TG水平較低（表1）。

2.2 血管源性死亡危險(xiǎn)因素的分析 血管源性死亡單因素Cox回歸分析顯示，年齡、高脂血癥、卒中病史、心房顫動(dòng)、冠心病、吸煙、頸動(dòng)脈狹窄、BMI、收縮壓、HDL-C、Lp（a）、WBC計(jì)數(shù)、FIB、Scr、Hcy、入院時(shí)NIHSS評分是血管源性死亡的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。在校正了其他危險(xiǎn)因素后，多因素Cox回歸顯示，年齡＞60歲（OR1.084，95%CI1.062～1.105，P＜0.001）、頸動(dòng)脈狹窄（OR1.835，95%CI1.288～2.614，P=0.001）、入院時(shí)NIHSS評分（OR1.200，95%CI1.164～1.237，P＜0.001）、Lp（a）（OR1.001，95%CI1.000～1.001，P＜0.001）、WBC計(jì)數(shù)（OR1.093，95%CI1.031～1.159，P=0.003）、FIB（OR1.092，95%CI1.025～1.164，P=0.006）、Scr（OR1.004，95%CI1.001～1.007，P=0.009）是血管源性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HDL-C（OR0.378，95%CI0.208～0.686，P=0.001）是血管源性死亡的保護(hù)因素（表2）。

表1 患者基線資料

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄、入院時(shí)NIHSS評分、WBC計(jì)數(shù)、FIB、Scr、Lp（a）、高齡為急性缺血性卒中1年內(nèi)血管源性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HDL-C為急性缺血性卒中1年內(nèi)血管源性死亡的保護(hù)因素。

頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄影響缺血性卒中預(yù)后的機(jī)制為：動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致相應(yīng)的腦供血域血流減少，腦組織缺血缺氧；狹窄程度越重，腦組織缺血越重，神經(jīng)功能受損也越重[8-9]。多項(xiàng)研究顯示：伴有嚴(yán)重腦動(dòng)脈狹窄的癥狀性頸內(nèi)外動(dòng)脈疾病（頸動(dòng)脈狹窄≥70%或顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄≥50%）的TIA或小卒中患者其卒中復(fù)發(fā)率較高[10]。因此，建議對入院急性卒中患者進(jìn)行顱內(nèi)外動(dòng)脈數(shù)據(jù)的采集，有利于早期識別患者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)程度，及時(shí)采取相應(yīng)措施，避免復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄為急性缺血性卒中患者1年內(nèi)血管源性死亡的危險(xiǎn)因素，早期通過藥物或介入手段治療干預(yù)頸動(dòng)脈病變，或?qū)τ诮档腿毖宰渲谢颊叩乃劳鲇兄匾饬x。

表2 血管源性死亡的Cox回歸分析

NIHSS評分主要用于評價(jià)卒中患者神經(jīng)功能缺損狀況。入院時(shí)NIHSS評分能反映患者病情的嚴(yán)重程度，NIHSS評分越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；且入院時(shí)NIHSS評分是影響缺血性卒中患者預(yù)后的重要因素之一。Adams等[11]的研究結(jié)果顯示NIHSS評分可很好地預(yù)測卒中預(yù)后：急性期NIHSS評分≥16分的患者往往有較高的病死率或較嚴(yán)重的殘疾程度。本研究顯示入院時(shí)NIHSS評分越高，1年內(nèi)死亡率越高，入院時(shí)NIHSS評分為血管源性死亡獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

研究表明，炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展及斑塊破潰過程，在急性缺血性卒中的病理生理過程中起重要作用[12]。白細(xì)胞會(huì)直接參與繼發(fā)的炎癥損傷，外周血白細(xì)胞顯著升高，是局部炎癥反應(yīng)的一種表現(xiàn)，也可能是梗死引起的一種特異性復(fù)雜的應(yīng)激反應(yīng)。王大力等[13]在白細(xì)胞亞型與急性缺血性卒中患者近期預(yù)后的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)入院白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均是急性缺血性卒中近期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。劉睿[14]研究中發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)與急性缺血性卒中預(yù)后存在著一定相關(guān)性。張屏等[15]研究顯示，急性缺血性卒中患者入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平升高可增加短期預(yù)后不良發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Wu等[16]研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的最高分位組與最低分位組相比，急性缺血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別升高67%和93%，表明白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞均是急性缺血性卒中遠(yuǎn)期結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測因素。本研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞為急性缺血性卒中患者1年內(nèi)血管源性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此在缺血性卒中急性期常規(guī)完善感染指標(biāo)，有利于病情評估及相關(guān)并發(fā)癥的防治。

FIB主要在肝臟合成，是一種可溶性糖蛋白，是血黏度的主要決定因素[17]。FIB主要是通過與血小板表面糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體結(jié)合促進(jìn)血小板的聚集，增加血小板的反應(yīng)性，增強(qiáng)腺苷二磷酸引起的血小板脫顆粒反應(yīng)[18]。有研究認(rèn)為FIB水平增高使血液處于高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成[19]。Turaj等[20]研究了900例急性缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)FIB水平升高不是發(fā)病后1個(gè)月死亡率增高的獨(dú)立預(yù)測因子，而是發(fā)病后1年死亡率增高的獨(dú)立預(yù)測因子。李慎軍等[21]對急性缺血性卒中患者血FIB水平與預(yù)后的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)高纖維蛋白原血癥是急性缺血性卒中患者發(fā)病后180 d預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究發(fā)現(xiàn)FIB升高是1年內(nèi)血管源性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與之前報(bào)道的結(jié)果一致。在日常臨床工作中，F(xiàn)IB的檢測是常規(guī)檢查，醫(yī)師可以把入院時(shí)FIB水平和缺血性卒中的嚴(yán)重程度等指標(biāo)結(jié)合起來預(yù)測急性缺血性卒中患者的預(yù)后。

有研究指出，Scr濃度的增加易引起心力衰竭、心源性休克，與缺血性卒中的發(fā)病有密切關(guān)聯(lián)[22]，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步證實(shí)，以往研究報(bào)道，腦和腎臟血管床血流動(dòng)力學(xué)相似[23]，因而缺血性卒中和腎臟損害之間可能存在潛在聯(lián)系。方浩威等[24]研究發(fā)現(xiàn)，腎臟功能不全是導(dǎo)致缺血性卒中患者長期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腎功能越差的患者病死率越高。孫樹敏等[25]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中不同病情程度及不同預(yù)后患者的Scr水平之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示Scr對缺血性卒中患者病情輕重及預(yù)后無明顯影響，本研究發(fā)現(xiàn)Scr為急性缺血性卒中患者1年內(nèi)血管源性死亡的危險(xiǎn)因素，與方浩威等研究結(jié)論相一致。Scr升高可能是急性卒中后的一種應(yīng)激性反應(yīng)升高，也可能與腎臟損傷有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

Lp（a）主要由肝臟合成分泌，其與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)正相關(guān)[26]。Wang等[27]研究認(rèn)為，入院時(shí)較高的Lp（a）水平與預(yù)后不良功能結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)Lp（a）為血管源性死亡獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。HDL-C水平與卒中嚴(yán)重程度、預(yù)后的研究結(jié)果尚不一致，Yeh等[28]研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化缺血性卒中患者中HDL-C水平較低（＜35 mg/L）能夠加重卒中的損傷程度，導(dǎo)致不良預(yù)后，在青年缺血性卒中的患者研究中同樣證實(shí)低HDL-C水平與較差的臨床預(yù)后相關(guān)，并與快速進(jìn)展性卒中及致死性卒中密切相關(guān)[29]，而一定范圍內(nèi)的高HDL-C水平能夠減少急性卒中的損傷面積，降低嚴(yán)重程度，改善預(yù)后[30]，本研究顯示高HDL-C水平為急性缺血性卒中1年內(nèi)血管源性死亡的保護(hù)因素，這種保護(hù)效應(yīng)可能與其在急性卒中過程中的抗炎及抗氧化作用相關(guān)。

年齡是缺血性卒中患者死亡的危險(xiǎn)因素之一，年齡越大病死率越高[31]，高齡是患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，可能是由于：①年齡較大的患者腦組織代償功能和神經(jīng)可塑性較差[32]；②年齡較大的患者身體各項(xiàng)機(jī)能衰退，且康復(fù)動(dòng)機(jī)及耐受力較差；③年齡較大的患者發(fā)病前肢體活動(dòng)能力較差，常常并發(fā)其他一些疾病等，導(dǎo)致其初始病情往往較年輕患者更為嚴(yán)重。本研究也顯示年齡為血管源性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

在日常臨床實(shí)踐中，頸動(dòng)脈彩超、WBC、Lp（a）、HDL-C、FIB、Scr的檢測是常規(guī)檢查且較為廉價(jià)，臨床醫(yī)師可以把上述指標(biāo)結(jié)合起來，綜合分析判斷缺血性卒中患者預(yù)后。其中年齡、入院時(shí)NIHSS評分為不可控因素，因此住院期間應(yīng)積極控制其他危險(xiǎn)因素，對急性缺血性卒中患者的預(yù)后有著重要意義。

【點(diǎn)睛】急性缺血性卒中1年內(nèi)血管源性死亡的危險(xiǎn)因素為高齡、頸動(dòng)脈狹窄、入院時(shí)NIHSS評分、脂蛋白a水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、纖維蛋白原及血肌酐水平。高密度脂蛋白為其保護(hù)因素。