靜止性腦梗死風險預測量表的構建和驗證

鄭華光，張蔚韡，張龍友，王瑞青，孟慶穎，劉曉楠，段蕓蕓，劉亞歐，王擁軍

靜止性腦梗死（silent brain infarction，SBI）是影像學概念，臨床上缺乏典型癥狀，主要（90%）為腔隙性梗死，另有小部分（約10%）為大的皮質下梗死或皮質梗死[1-4]。SBI在老年人群中比較常見，患病率8%～31%[5-8]，可增加癥狀性腦梗死、癡呆和死亡的風險[9-12]。因此，早期識別SBI高危人群，早期干預有助于減少不良預后。已有研究證實高血壓、心房顫動、偏頭痛、胰島素抵抗、脂代謝紊亂、高同型半胱氨酸血癥、hs-CRP等因素可能增加SBI的風險[13-18]。此前，本課題組在健康體檢人群登記研究中證實年齡、高血壓和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是SBI的獨立危險因素[19]。歐美國家開展的研究驗證了心血管評分（INTERHEART risk score，IHRS）、弗雷明漢風險評分（Framingham risk score，FRS）能預測SBI風險[20]。目前，基于中國健康體檢人群數據的SBI風險預測量表尚未見報道。本研究將在健康體檢人群中構建SBI危險量表并進行內部驗證，評價其區分度和校準度。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 前瞻性連續納入2018年9月-2019年6月首都醫科大學附屬北京天壇醫院健康管理中心體檢者。納入標準：①年齡≥18歲；②能夠完成標準頭顱MRI檢查。排除標準：①明確的腦梗死或TIA病史，腦出血、腦血管畸形、腦垂體瘤、癡呆等神經系統疾病病史；②存在幽閉綜合征或其他MRI檢查禁忌證。

1.2 臨床評價 在數據庫中記錄完整的信息，包括年齡、性別等人口學信息，糖尿病、高血壓、冠心病等既往病史，吸煙和飲酒史，依據身高和體重計算BMI，實驗室檢查包括LDL-C、HDL-C、TG、空腹血糖、糖化血紅蛋白和Hcy等。Hcy采用化學發光微粒子免疫測定，Hcy按照四分位分組。參照國際指南定義高血壓、糖尿病、冠心病和吸煙[21-24]。

為保護個人隱私，信息脫敏方可錄入數據庫，需符合赫爾辛基倫理宣言，研究得到天壇醫院倫理委員會批準。

1.3 靜止性腦梗死影像學評估 按照統一的頭顱MRI影像學操作規程，由3.0 T磁共振儀完成（Signa，GE Healthcare； Magnetom Sonata，Siemens，Germany）完成掃描，檢查序列包括T1WI、T2WI、DWI、表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）序列、FLAIR、SWI序列或梯度回波（gradient echo，GRE）、MRA（3D-TOF）。研究者按照國際神經影像學血管性改變報道標準（STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging，STRIVE）對MRI結果進行盲法判讀[25]。多數（80%～90%）SBI表現為皮質下梗死，表現為點狀的、形態不規則的、低T1WI和高T2WI序列信號（同腦脊液信號）；在FLAIR序列呈中心低信號和周邊不規則高信號。SBI直徑大小為3～15 mm，符合穿支動脈供血范圍，少數SBI表現為皮質梗死。SBI需要與其他腦小血管病進行鑒別：擴大的血管周圍間隙（enlargement of perivascular space，ePVS）在基底節和放射冠常見，呈卵圓形、線狀或臘腸形，直徑≥3 mm；腦白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）分為皮質下和腦室旁，T2WI或FLAIR表現為高信號；腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）在SWI或GRE序列表現為5～10 mm信號丟失。本研究中SBI包括缺血來源的腔隙、皮質梗死和＞15 mm皮質下梗死，不包括WMH、ePVS和CMBs。

1.4 樣本集分析 將樣本按照3∶1比例隨機分為訓練集和驗證集，在訓練集中采用單因素和多因素Logistic回歸分析SBI的相關性，構建SBI預測量表。在訓練集和驗證集中檢驗構建的SBI量表的區分度和校準度。

2 結果

2.1 一般資料 共有633例符合納入標準的體檢者進入分析，平均年齡52.0±10.5歲，女性43.0%（272例）。研究人群按照3∶1隨機分為訓練集（475例）和驗證集（158例）。研究全體、訓練集、驗證集的基線資料相比較，訓練集的BMI和腰圍小于其他兩組，差異有統計學意義，其他基線資料均衡可比，差異無統計學差異（表1）。

2.2 訓練集中靜止性梗死危險因素的單因素和多因素分析 在訓練集中，單因素分析顯示，年齡≥45歲、高血壓、冠心病、吸煙、Hcy與SBI風險相關。多因素分析顯示：年齡≥45歲（OR8.37，95%CI1.12～62.80，P=0.039），高血壓（OR2.30，95%CI1.08～4.90，P=0.032），Hcy（Q2～Q3：OR6.89，95%CI0.89～53.10，P=0.064；Q4：OR13.6，95%CI1.74～105.87，P=0.013）與SBI風險獨立相關。結合OR，構建SBI危險評分（SBI risk score，SBIRS）量表，量表賦值為：年齡≥45歲賦值8分；有高血壓賦值2分；Hcy賦值為0/7/14分（Q1：Hcy≤10.4 μmol/L賦值為0分；Q2～Q3：10.4 μmol/L＜Hcy≤15.4 μmol/L，賦值7分；Q4：Hcy＞15.4 μmol/L賦值14分）（表2）。

2.3 靜止性腦梗死危險評分量表風險分層和靜止性腦梗死患病率 SBI-RS量表危險分層為低危（0～9分）、中危（10～17分）和高危（18～24分）。在訓練集中，SBI低危、中危和高危的風險分別為1.4%，7.5%和18.0%；以低危風險為參考，中危風險為5.73倍（95%CI1.29～25.40，P=0.020），高危風險為15.6倍（95%CI3.48～69.50，P＜0.001）。在驗證集中，SBI低危、中危和高危的風險分別為6.3%，12.3%和21.9%；以低危風險為參考，中危風險為2.10倍（95%CI0.53～8.40，P＞0.05），高危風險為4.20倍（95%CI1.00～17.70，P=0.05）。在總體人群中，SBI低危、中危和高危的風險分別為2.6%，8.6%和19.0%；以低危風險為參考，中危風險為3.54倍（95%CI1.32～9.49，P=0.012），高危風險為8.78倍（95%CI3.24～23.80，P＜0.001）（表3）。

表1 訓練集和驗證集的基線數據比較

2.4 靜止性腦梗死預測量表的驗證 在訓練集和驗證集中檢驗SBI-RS量表的區分度，AUC分別為0.77（95%CI0.69～0.84，P＜0.001）和0.76（95%CI0.63～0.88，P＜0.001），區分度良好（圖1）。在訓練集和驗證集中檢驗量表的校準度分析。風險量表具有較好的校準度。SBI在訓練集的預測概率分別為1.1%、7.2%、13.3%、15.2%和26.0%，對應的觀測概率分別為1.5%、6.8%、13.3%、15.4%和27.6%；SBI在驗證集的預測概率分別為4.0%、6.2%、10.2%、27.4%和39.6%，對應的觀測概率分別為7.7%、4.5%、19.0%、23.1%和27.3%（圖2），Hosmer-Lemeshow相關分析P＞0.05。

表2 訓練集中靜止性腦梗死影響因素分析和量表的賦值

表3 靜止性腦梗死危險評分量表危險分層與靜止性腦梗死的患病率

3 討論

圖1 靜止性腦梗死危險評分量表的區分度（ROC曲線）

圖2 靜止性腦梗死危險評分量表的校準度

在本研究中，SBI的獨立影響因素為年齡≥45歲、高血壓和高Hcy，其中高Hcy具有量效關系。一項韓國的研究納入994例健康人，按照年齡分組，年齡20～39歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲和70～79歲不同年齡組SBI患病率分別為0%、1.7%、9.2%、19.8%和43.8%[15]。在北京順義區進行的社區研究共納入1211例健康人，按照年齡分組，年齡35～39歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲和70～80歲不同年齡組SBI患病率分別為7.9%、5.0%、10.7%、25.9%和44.8%[8]。本研究中年齡≥45歲SBI的風險OR為8.37（95%CI1.12～62.8），與健康人研究相似，高于社區研究。體檢人群和社區人群研究均提示，SBI風險隨年齡的增加而增加，只是增加幅度體檢人群更為明顯。因此本研究結論是否能外推到社區人群，還需進一步外部驗證。

本研究顯示高血壓是SBI獨立相關因素，SBI風險為2.30倍。在北曼哈頓研究中，高血壓患者SBI風險為2.08倍（OR2.08，95%CI1.35～3.22）[6]。在弗雷明漢后代心血管研究（Framingham Offspring Study）中，Ⅰ期高血壓患者的SBI風險為1.56倍（OR1.56，95%CI1.15～2.11）[7]。本研究顯示高血壓對于SBI的影響作用與上述研究相似。目前已有證據顯示，在心血管高危人群中強化降壓可以降低心血管事件的風險和減少癡呆的發病[28-29]，但對SBI人群進行強化降壓治療是否獲益尚無證據。

本研究顯示高Hcy是SBI獨立相關因素，增加SBI風險并具有量效關系。在韓國健康人群研究中，高Hcy增加WMH的Fazekas分級和ePVS負荷，并且存在量效關系（OR2.5，95%CI1.4～4.5）[15]。在弗雷明漢后代研究中，高Hcy的SBI風險為1.5倍（OR1.5，95%CI1.1～2.1，P=0.02）[16]。本研究高Hcy效應高于上述國際同類研究，一方面需要擴大樣本量進一步分析，另一方面需要亞甲基四氫葉酸還原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因等相關因素的比較[17]。

本研究顯示SBI-RS量表在訓練集、驗證集和全體研究人群均具有較好的區分度和校準度，提示SBI-RS能夠區別低危、中危和高危人群，也能較準確地判斷實際風險概率。SBIRS能幫助識別高危人群，為篩選以SBI人群為研究對象的研究提供幫助；為尋找有效預防SBI的進展或癥狀性卒中、認知障礙的措施提供學術假說。既往研究顯示IHRS和FRS能預測SBI風險[20]。在本人群中研究IHRS和FRS的區分度和校準度，本研究所得到的SBI-RS與IHRS、FRS區分度的比較，高Hcy增加到IHRS和FRS量表中能否改善上述量表的區分度和校準度均需進一步研究。

本研究有以下的優點：按照《加強國際觀察性研究報告》（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology，STROBE）聲明標準前瞻性開展流行病學研究；采用STRIVE采集圖像和盲法判讀；采用隨機分組方法，將研究人群分為訓練集和驗證集，在訓練集中構建量表，在訓練集和驗證集中分別進行驗證；同時評價量表的區分度和校準度。本研究的局限性包括：第一，樣本量不大，需要擴大樣本量進一步研究。第二，樣本的代表性存在局限性，需要多中心研究。第三，本研究尚需進一步評價其他SBI潛在危險因素，包括頸動脈狹窄、MTHFR基因等。

【點睛】本研究通過對健康查體人群的調查，構建了包括年齡、高血壓病及Hcy水平三項指標的靜止性腦梗死危險評分量表。經初步驗證，該量表具有較好的區分度和校準度。