化痰活血法聯合常規西醫治療頸動脈粥樣硬化療效的Meta分析

郭凱航，東瀟博，郭蓉娟

動脈粥樣硬化(atherosclerosis)是血管內膜經過脂質浸潤、血小板活化、血栓形成、內膜損傷、炎癥反應、氧化應激、血管平滑肌細胞(VSMC)激活等一系列病理變化，導致動脈壁增厚變硬、血管腔狹窄，最后危及病變血管供血臟器甚至生命的疾病[1]。其中，頸動脈粥樣硬化(carotid artery atherosclerosis，CAS)與心臟的冠狀動脈、腦部血管、腎動脈的粥樣硬化有著共同的危險因素和病理基礎，是心腦血管疾病的主要原因之一，在臨床預防和診治中有著重要的地位。當前對于頸動脈粥樣硬化的常規西醫內科治療主要是降血脂、抗血小板等，而在此基礎上聯合中藥治療頸動脈粥樣硬化取得療效的文獻報道日益增多，但治法方藥種類繁多，難以形成代表性的治療方案。研究者通過專家咨詢評價表、多元統計等方法得出痰瘀互結、肝腎虧虛為頸動脈粥樣硬化的主要病機[2-3]。其中醫病機演變過程可能為肝脾腎虛，水液代謝失常，聚濕成痰，阻滯經絡，日久則為瘀，痰濁瘀血互結，膠結成塊，進而發病[4]。故從“痰瘀”立論，以化痰活血為主，可能是中醫治療頸動脈粥樣硬化的主要治療方案。因此，本研究通過檢索化痰活血法治療頸動脈粥樣硬化的臨床隨機對照試驗(RCT)，運用 Meta 分析的方法進行系統評價，為其廣泛應用于臨床提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究對象 臨床經頸動脈超聲診斷為頸動脈粥樣硬化的病人，不受種族、性別、年齡的限制，試驗組與對照組基線資料具有可比性。

1.1.2 干預措施 對照組采用西醫內科常規治療，包括降脂、抗血小板聚集、其他基礎病的治療等；試驗組在對照組治療的基礎上加用活血化痰類方劑，對劑型、用量、用法無限制。

1.1.3 結局指標 包括臨床有效率、頸動脈內膜中層厚度(IMT)、Crouse斑塊積分、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)任意一項或幾項。

1.1.4 研究類型 隨機對照試驗，無論是否采用了盲法，具有完整的病例資料，不限國家與地區，語言限定為中文和英文。

1.1.5 排除標準 ①文獻中納入的病人合并有嚴重的器質性疾病和并發癥；②試驗組除給予活血化痰類方劑外，還給予對照組未使用的治療方法或藥物；③非臨床隨機對照試驗研究，如自身對照、回顧性研究、綜述，或研究數據有誤、不全者；④動物試驗及細胞組織等基礎研究；⑤試驗組樣本量小于30例。

1.2 文獻檢索策略 主要通過檢索中英文數據庫，包括中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺、維普中文期刊數據庫(VIP)、PubMed、Cochrane Library。對國內外發表的相關文獻資料進行篩選。中文檢索主題詞為“化痰活血”“痰瘀互阻”“動脈粥樣硬化”；英文檢索主題詞為“carotid atherosclerosis”“traditional Chinese medicine”。限定發表時間為1980年1月—2019年7月，根據不同數據庫情況進行主題詞聯合關鍵詞、自由詞綜合檢索，確保檢索的系統性和完整性。

1.3 文獻質量評價與資料提取

1.3.1 文獻質量評價 每篇隨機對照試驗文獻質量的評價均由兩名研究人員根據改良后的Jadad量表進行獨立評價，不一致時則通過協商討論達成一致。評價內容包括：隨機序列的產生、分配隱藏方案、盲法的實施、退出與失訪。評分1～2分為低質量文獻，3～4分為中質量文獻，5～7分為高質量文獻。評價過程中，若缺少數據與作者聯系取得，無法取得時則酌情篩除文獻。評分標準見表1。

表1 改良后Jadad量表評分標準

1.3.2 資料提取 由兩名研究人員獨立篩選文獻，通過閱讀題目和摘要，結合納入與排除標準，對檢索結果進行初步篩選，并交叉核對，如遇分歧則由兩人商議解決。提取的資料包括第一作者、發表年份、樣本量、病人基本信息、基線情況、隨機方法、干預措施、療程、結局指標等。

1.4 統計學處理 應用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量資料應用比值比(OR)為有效率分析統計量，連續型變量資料應用加權均方差(WMD)，各效應量均以95%置信區間(CI)來表示。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，若P>0.05、I2≤50%為異質性較小，應用固定效應模型；若P<0.05、I2>50%為異質性較大，應用隨機效應模型進行合并效應量分析。如文獻數量≥10則以倒漏斗圖行發表性偏倚分析。主要統計過程包括Meta分析、異質性檢驗、漏斗圖分析等。

2 結 果

2.1 納入文獻情況 通過數據庫共檢索到1 049篇文獻，其中中文文獻1 006篇，英文文獻 43 篇，經逐步閱讀題目、摘要及全文后，去除不符合納入標準或涉及排除標準的文獻，最終納入文獻9篇[5-13]，其中中文文獻9篇，英文文獻0篇，總病例數為775例，其中試驗組387例，對照組388例。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本信息(見表2)

表2 納入文獻基本信息

2.3 納入研究質量評價 根據改良后的Jadad量表評價文獻質量。所納入的9項研究均描述采用隨機分組，其中8項研究按照隨機數字表分組，1項研究采用簡單隨機化法分組。所有研究均未提及隨機分配隱藏以及對受試者、實驗人員及資料分析人員實行盲法。3項研究描述了撤出與退出的情況和理由。所有資料數據完整，均無明顯選擇性描述情況，故選擇性描述報告可能性較低。納入文獻整體質量偏低，結合偏倚風險評價圖所示，以不清楚風險評價為主，低風險評價較少，故不能排除本研究存在偏倚的可能性。詳見表3、圖2、圖3。

表3 納入研究的改良Jadad量表評分

圖2 納入研究偏倚風險評價

圖3 納入研究質量評價

2.4 納入研究結局指標報道情況 納入的文獻所使用的評價指標中，6項研究報道了臨床有效率，其中4項研究以中醫證候積分改善程度評價臨床療效，2項研究以斑塊面積改善程度評價臨床療效；8項研究報道了頸動脈內膜中層厚度(IMT)指標；2項研究報道了Crouse斑塊積分指標；8項研究報道TC、TG；7項研究報道了LDL-C、HDL-C。詳見表4。

表4 納入研究結局指標報道情況

2.5 Meta分析

2.5.1 有效率 以中醫證候積分變化作為臨床有效率指標的4項研究之間無統計學異質性(P=0.76，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析，森林圖中代表合并后效應量的菱形位于無效線右側，即試驗組臨床有效率高于對照組，差異有統計學意義[OR=4.56，95%CI(2.53，8.21)，P<0.000 01]。結果表明：加用活血化痰法治療頸動脈粥樣硬化的臨床有效率優于常規西藥治療。詳見圖4。

圖4 兩組臨床有效率比較的森林圖

2.5.2 頸動脈IMT 報道IMT的8項研究之間異質性較大(P<0.000 01，I2=89%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，森林圖中菱形位于無效線左側，即試驗組IMT值小于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.10，95%CI(-0.17，-0.03)，P=0.003]。 結果表明：加用活血化痰法治療頸動脈粥樣硬化對IMT的降低效果優于常規西藥治療。詳見圖5。

圖5 兩組頸動脈IMT比較的森林圖

2.5.3 Crouse斑塊積分 報道Crouse斑塊積分的2項研究之間異質性較小(P=0.30，I2=7%)，故采用固定效應模型進行Meta分析，森林圖中菱形位于無效線左側，即試驗組Crouse斑塊積分小于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.60，95%CI(-0.89，-0.31)，P<0.000 1]。結果表明：加用活血化痰法治療頸動脈粥樣硬化對Crouse斑塊積分的降低程度優于常規西藥治療。詳見圖6。

圖6 兩組Crouse斑塊積分比較的森林圖

2.5.4 TC 報道TC的8項研究之間異質性較大(P<0.000 01，I2=90%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，森林圖中菱形位于無效線左側，即試驗組TC值小于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.36，95%CI(-0.69，-0.03)，P=0.03]。 結果表明：加用活血化痰法治療頸動脈粥樣硬化對TC的降低效果優于常規西藥治療。詳見圖7。

圖7 兩組TC比較的森林圖

2.5.5 TG 報道TG的8項研究之間異質性較大(P<0.000 01，I2=92%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，森林圖中菱形位于無效線左側，即試驗組TG值小于對照組，且差異有統計學意義[MD=-0.35，95%CI(-0.64，-0.05)，P=0.02]。 結果表明：加用活血化痰法治療頸動脈粥樣硬化對TG的降低效果優于常規西藥治療。詳見圖8。

圖8 兩組TG比較的森林圖

2.5.6 LDL-C 報道LDL-C的7項研究之間異質性較大(P<0.000 01，I2=91%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，森林圖中菱形位于無效線左側，即試驗組LDL-C值小于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.53，95%CI(-0.75，-0.30)，P<0.000 01]。結果表明：加用活血化痰法治療頸動脈粥樣硬化對LDL-C的降低效果優于常規西藥治療。詳見圖9。

圖9 兩組LDL-C比較的森林圖

2.5.7 HDL-C 報道HDL-C的7項研究之間異質性較大(P<0.000 01，I2=84%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，森林圖中菱形位于無效線右側，即試驗組HDL-C值大于對照組，差異有統計學意義[MD=0.20，95%CI(0.12，0.28)，P<0.000 01]。結果表明：加用活血化痰法治療頸動脈粥樣硬化對HDL-C的提高效果優于常規西藥治療。詳見圖10。

圖10 兩組HDL-C比較的森林圖

2.6 安全性與不良反應 在納入的9篇文獻中，6項研究[5，8-12]報道了肝腎功能等安全性指標，均未見明顯異常。7項[5，7-12]研究報道了不良反應的發生情況，其中4項研究未出現反應，3項[8-9，12]研究報道出現納差、乏力、腹脹腹瀉、頭暈、肌肉酸痛、皮疹等不良反應，其中試驗組共計出現9例，不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義，且癥狀均較輕，監測安全性指標均未見明顯異常。

3 討 論

頸動脈粥樣硬化屬于中醫學“眩暈”“中風”“健忘”“癡呆”等范疇，其病因復雜，主要病機可能為肝脾腎虛、痰瘀交阻。作為心腦血管病共同的病理基礎，有研究顯示，50～69歲頸動脈粥樣硬化患病率約為30%，大于70歲頸動脈粥樣硬化患病率達60%以上[14]。結合心腦血管病大多對個人、家庭、社會造成沉重負擔，臨床上對頸動脈粥樣硬化的預防與治療尤為重要。目前西醫內科治療方案較為明確，以降脂、抗血小板治療為主，其在降脂方面療效確切，而在穩定斑塊和改善頸動脈IMT方面療效尚不滿意，故尋求更好的治療方案勢在必行。近年來，關于中醫藥聯合西醫內科治療頸動脈粥樣硬化的文獻報道日益增多。經文獻檢索發現，相關臨床研究報道雖多，但臨床試驗設計的水平參差不齊，難以形成具有代表性和說服力的觀點。為了能夠以更大的樣本量、更高的檢驗效能、更加系統的方法，探究中醫藥聯合西醫治療頸動脈粥樣硬化的療效，通過薈萃分析評價符合條件的臨床研究并進一步形成具有代表性和說服力的觀點顯得十分必要。

本次Meta分析結果表明，化痰活血法聯合西醫常規治療頸動脈粥樣硬化，在提高臨床有效率、改善血脂指標、降低頸動脈IMT和斑塊積分方面優于單純西藥治療。分析結果提示本治療方案具有臨床可行性。

與既往已發表研究相比，本研究集中納入了化痰活血法聯合西醫常規治療頸動脈粥樣硬化的臨床隨機對照試驗，對從“痰瘀”角度出發，治療頸動脈粥樣硬化的臨床療效進行了驗證。但本研究仍存在以下的局限性：①所有研究均未提及盲法及分配隱藏，可能造成測量性偏倚和選擇性偏倚；②在安全性、不良反應等方面未能形成有效的統計學分析，無法進行有效的安全性分析；③部分文獻未描述退出或失訪情況。以上問題均對結論的可重復性和真實性有一定影響。

綜上所述，盡管本研究具有局限性，但結論揭示了本治療方案的具有一定的臨床價值。同時也為今后進行相關研究的同仁提供了合理的建議，如應嚴格參考Jadad量表，對隨機序列、隨機化隱藏、盲法、退出和失訪、不良反應等有更嚴謹的設計，以進一步驗證化痰活血法聯合西醫常規治療頸動脈粥樣硬化的療效和安全性，為臨床指導用藥提供高質量的循證醫學證據。