老年急性腦梗死病人血清IL-33水平變化及其與病情嚴重程度的相關性研究

李 星，張保朝，趙 偉，牛 犇

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是老年病人常見的急危重癥之一，既往研究認為高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥等均是ACI發病的危險因素[1-2]，但近年來研究發現，白細胞介素33(interleukin-33，IL-33)作為一種新型炎性標志物而廣泛參與腦血管疾病的發病機制，IL-33水平升高會明顯增加ACI的發病風險，且IL-33可作為診斷ACI的一個血清學標志物[3-4]。鑒于國內關于ACI和IL-33相關性研究報道較少，本研究通過檢測老年ACI病人血清IL-33水平分析其與疾病嚴重程度的相關性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2019年1月于南陽市中心醫院神經內科住院的ACI病人145例作為ACI組，其中男76例，女69例，年齡(64.32±11.46)歲。ACI組病人納入標準：①ACI通過頭顱CT或磁共振成像(MRI)診斷，診斷符合中華醫學會神經病學分會制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[5]；②為老年病人，年齡≥60歲，且是首次發病，時間≤24 h；③排除腦出血、顱腦損傷或腦腫瘤、嚴重肝腎功能不全、感染性疾病；④臨床資料完整。另選取60名體檢中心的健康人群作為對照組，其中男25名，女35名，年齡(66.07±9.38)歲。兩組年齡和性別比較差異均無統計學意義(P>0.05)，所有研究對象對本次研究均知情同意且簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有研究對象于清晨空腹抽取外周靜脈血5 mL于抗凝管中，常溫下離心并收集上層血清置于-80 ℃冰箱中保存。血清IL-33水平通過ELISA試劑盒檢測(上海碧云天生物技術有限公司生產，批號20190124)，具體步驟參考試劑盒中說明書進行。ACI組年齡、性別、體質指數(BMI)和吸煙史、飲酒史均從住院系統病史中獲得，同時結合既往文獻報道[1-2]，收集心腦血管疾病的危險因素如血脂、糖化血紅蛋白、血壓、血尿酸、同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白(hs-CRP)等資料。ACI組病人入院后采用美國國立衛生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評價神經功能缺損程度[6]，其中NIHSS輕型、中型和重型評分分別為<6分、6～13分和>13分。

2 結 果

2.1 ACI組和對照組臨床資料比較 ACI組三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸、收縮壓、舒張壓、同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白、hs-CRP、IL-33水平及飲酒史、吸煙史比例均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；而兩組在性別、年齡、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和BMI方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 ACI組和對照組臨床資料比較

2.2 ACI病人血清IL-33水平及與NIHSS評分的相關性分析 145例ACI病人NIHSS評分為(10.45±2.79)分，根據NIHSS評分將ACI病人分為輕型組(43例)、中型組(68例)和重型組(34例)。輕型組、中型組和重型組血清IL-33水平分別為(347.26±20.49)pg/mL、(465.55±37.08)pg/mL和(569.71±45.48)pg/mL，3組間比較差異有統計學意義(F=20.647，P<0.01)，重型組血清IL-33水平明顯高于中型組和輕型組(t=12.383，P=0.000；t=28.643，P=0.000)，中型組血清IL-33水平明顯高于輕型組(t=19.133，P=0.000)。Pearson分析結果顯示，ACI病人血清IL-33水平與NIHSS評分呈明顯正相關(r=0.844，P<0.01)。

2.3 ACI病人血清IL-33水平的影響因素 多因素分析結果顯示，ACI病人hs-CRP(OR=3.493)和NIHSS評分(OR=6.358)是血清IL-33水平的影響因素。詳見表2。

2.4 IL-33在鑒別中-重型和輕型ACI病人的ROC曲線 將ACI病人血清IL-33數值作為檢驗變量，繪制ROC曲線圖發現，血清IL-33水平鑒別中-重型和輕型ACI的ROC曲線下面積(AUC)為0.934，95%CI(0.844，0.976)，P<0.001，當血清IL-33截斷值為476.88 pg/mL，敏感度和特異性分別為 94.91%和90.23%。詳見圖1。

圖1 血清IL-33鑒別中-重型和輕型ACI的臨床效能ROC曲線圖

3 討 論

IL-33屬于IL-1家族中的一員，IL-33不僅可作為轉錄因子和染色體結合來調控基因的轉錄[7]，還可以細胞因子的作用預警危險信號，故而IL-33也具有“警報素”之稱[8]。IL-33主要與其受體ST2結合，能夠明顯增強Th2細胞免疫應答而參與多種疾病如銀屑病、糖尿病等發病機制[9-10]。研究發現，IL-33/ST2信號通路在腦血管疾病中發揮重要作用[3-4，11-12]。劉晶瑤等[11]研究發現，ACI病人血清IL-33水平明顯升高，且IL-33水平與腦梗死面積呈正相關；張勇等[12]研究證實ACI病人血清IL-33水平明顯升高，IL-33可作為評估ACI預后的標志物之一，上述學者的研究結論與本研究基本一致，但本研究進一步發現ACI病人血清IL-33水平與NIHSS評分呈正相關，提示IL-33可作為反映ACI病情嚴重程度的指標之一。

hs-CRP作為一種急性時相蛋白，能較為敏感地反映機體炎癥或組織損傷，大量研究證實ACI病人血清hs-CRP表達水平明顯升高[13]，且最近一項前瞻性隊列研究發現，hs-CRP水平升高(≥1.17 mg/L)能明顯增加ACI的發病概率，但是具體機制尚不明確[14]。NIHSS評分為評估ACI病人病情嚴重程度的重要指標，研究證實NIHSS評分是ACI病人預后較差的一項獨立危險因素[15]，本研究發現hs-CRP和NIHSS均是ACI病人血清IL-33水平升高的危險因素。因此，推測hs-CRP能明顯增加ACI的發病概率以及NIHSS評分與ACI不良的預后相關可能均是通過促進IL-33的過度表達引起。

NIHSS評分是評價ACI病情嚴重程度的一個常用指標，但其評價程序復雜，且受到人為客觀因素影響，臨床評估結果差異往往較大。本研究發現ACI病人血清IL-33表達水平與NIHSS評分呈正相關，因此，血清IL-33可以作為反映ACI病人病情嚴重程度的一個客觀性血清學標志物。采用ROC曲線鑒別輕度和中-重度ACI病人病情結果發現，當血清IL-33截斷值476.88 pg/mL，AUC為0.934，敏感性和特異性分別為 94.91%和90.23%，說明血清IL-33在鑒別輕度和中-重度ACI病人病情嚴重程度的臨床效能明顯。

綜上所述，ACI病人血清IL-33水平明顯升高，IL-33在ACI的發病機制中發揮了重要作用，但本研究不足之處在于樣本量較小，且未對病人做隨訪性研究，未評估不同IL-33水平與ACI病人預后的相關性。因此，仍需要大型的隊列研究進一步證實IL-33與ACI的相關性。