血清IgG 水平和IgG4 相關性疾病反應指數在IgG4-RD 活動性評估中的應用

紀宗斐 馬玲瑛 張麗娟 馬 莉莉 陳慧勇 姜林娣△

（1復旦大學附屬中山醫院風濕免疫科 上海 200032；2復旦大學循證醫學中心 上海 200032；3復旦大學風濕免疫過敏中心 上海 200032）

IgG4 相關性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一類持續性、非特異性、炎性增殖性自身免疫性疾病，以多發臟器腫大、血清中IgG4 升高為特點［1］。該疾病的組織病理學特點為大量淋巴漿細胞浸潤、IgG4 陽性漿細胞比例顯著升高、席紋狀纖維化和閉塞性脈管炎［2］?？衫奂叭硭械钠鞴俸团K器，如腺體、眼眶、鼻竇、腹膜后、胰腺、膽管、肺、腎、淋巴結，甚至血管、腦垂體等，致使臟器類似于腫瘤樣增生和腫大［3］。嚴重者可出現肝硬化、腎功能不全及局部臟器壓迫癥狀等，導致患者生活質量顯著下降。

近年來，IgG4-RD 發病率呈上升趨勢，日本報道年發病率達0.28~1.4/10 萬，現在該疾病受到越來越多的關注。目前在臨床中對于該疾病的疾病活動性評估方法主要包括血清IgG4 水平、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）及IgG4-RD 反應指數（IgG4-RD responder index，IgG4-RD RI）。但ESR和CRP 等急性相反應標志物缺乏特異性［4-5］。IgG4-RD RI 是一種基于各個受累臟器的評估以及血清IgG4 水平的綜合評估方法，能更好地反映疾病的活動性［6-7］，但評估方法較為復雜和費時。

本文擬通過總結117 例IgG4-RD 患者的臨床資料和實驗室檢查結果，驗證IgG4-RD RI 在疾病活動性評估中的效能，以進一步探索新的生物學標志物。

資料和方法

研究對象納入2015 年1 月1 日—2018 年12月31 日在復旦大學附屬中山醫院隨訪的117 例IgG4-RD 相關性疾病患者。根據2012 年日本分類標準［8］，88 例經組織病理學檢查符合IgG4-RD 的病理特點，其中69.3%（61/88）合并血清IgG4 水平升高被歸為明確的IgG4-RD，30.7%（27/88）血清IgG4水平正常被歸為可能的IgG4-RD；另29 例患者有臨床癥狀及血清IgG4 水平升高，被診斷為可疑的IgG4-RD?；颊咴谂R床上同時排除惡性腫感染或其他風濕性疾病，并且在一年以上的隨訪期內對糖皮質激素治療有效，故臨床綜合考慮確診IgG4-RD。于2019 年2 月收集患者近期的疾病情況，指標包括患者的一般情況、癥狀和體征、實驗室檢查、影像學檢查結果和IgG4-RD RI 評分［6］。

疾病活動性評估由3 位風濕科專家通過醫師整體評估（physician global assessment，PGA）將患者進一步分為活動組和穩定組，參考以下標準：（1）影像學檢查證實新發臟器腫脹/腫塊或原有臟器病變加重；（2）近1 個月內出現與IgG4-RD 相關的新發癥狀/體征或先前的癥狀/體征惡化，可伴或不伴血清IgG4 水平升高?；颊邼M足上述標準之一即認為處于活動期（活動組），不滿足以上標準則歸入穩定組。

統計學方法患者的性別采用率表示，統計方法采用χ2檢驗。患者年齡、病程、實驗室檢查結果等資料中符合正態分布和方差齊性的數據采用±s表示，用單因素方差分析進行統計。不符合正態分布或方差齊性的數據采用四分位數表示，使用非參數Mann-WhitneyU檢驗。使用Pearson 法進行相關性分析。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，確定最佳臨界值。采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。P<0.05 為差異有統計學意義。

結 果

基線情況和臨床特點117 例患者發病時的基線情況和臨床特點見表1?；颊吣信壤秊?4∶23，年 齡62（54.1~65.8）歲，血 清IgG4 水 平 為3.97（1.98~7.82）g/L。常見癥狀為消化系統癥狀，其次為眼部癥狀、腰背痛/下肢水腫、呼吸系統癥狀、頜下/頸部腫塊、耳鼻喉癥狀、全身癥狀。73 例（62.4%）患者為2 個以上臟器受累，最易受累臟器依次為后腹膜和腹腔淋巴結、胰腺、淚腺/眼眶、淋巴結、肺、唾液腺、泌尿系統、膽囊/膽管、鼻/鼻竇、縱膈、盆腔、腸道/腸系膜、腦膜/垂體。受累小于5%的臟器為耳、喉、皮膚、肝、骨髓和心包。

兩組患者一般情況及實驗室檢查根據疾病活動性評估，將117 例患者分為78 例活動期和39 例穩定期。兩組患者的年齡、性別及受累臟器數差異無統計學意義；穩定組患者病程較長，多為治療后的患者。兩組患者的IgG4-RD RI 差異有顯著統計學意義（表2，P<0.001）。

通過兩組IgG4-RD 患者實驗室檢查結果比較（表3、圖1），發現活動組患者外周血嗜酸性粒細胞（eosnophils，E）百 分 比、血 小 板（platelet，PLT）、ESR、CRP、IgG、IgG4、球 蛋 白、白 細 胞 介 素-6（interleukin-6，IL-6）、可溶性IL-2 受體（soluble IL-2 receptor，sIL-2R）較穩定組顯著升高?；顒咏M血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、總甘油三酯（total triglyceride，TG）水平較穩定組顯著降低。穩定組Hb 升高提示患者貧血好轉，可能與疾病穩定或治療后營養狀況改善相關；血脂升高可能與患者激素治療的不良反應有關。

表1 IgG4-RD 患者基線情況和臨床特點Tab 1 The baseline condition and clinical characteristics of the IgG4-RD patients （n=117）

表2 活動組和穩定組IgG4-RD 患者一般情況比較Tab 2 Comparison of general condition between active group and stable group in patients with IgG4-RD

活動性標志物和IgG4-RD RI 評分相關性相關性分析發現，患者IgG 及IgG4 水平均與IgG4-RD RI 呈 正 比（r=0.522，P<0.001；r=0.433，P<0.001，圖2）。此外，球蛋白（r=0.504，P<0.001）、ESR（r=0.357，P<0.001）、sIL-2R（r=0.342，P=0.002）與IgG4-RD RI 指數均存在正相關。外周血嗜酸性粒細胞百分比（eosnophils percentage，E%）（r=0.263，P=0.017）、CRP（r=0.206，P=0.034）、IL-6（r=0.259，P=0.018，）、Hb（r=-0.217，P=0.04）與IgG4-RD RI相關性較低。

IgG4-RD 活動性評估標志物的診斷效率將兩組間有顯著性差異的實驗室檢查結果和IgG4-RD RI評分進行臨床診斷效能評價，發現IgG≥11.6 g/L 和IgG4-RD RI≥6 的敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值均顯著升高（表4）。進一步繪制ROC 曲線，發現ESR、IgG、球蛋白、IgG4-RD RI 評分的曲線下面積（area under the curve，AUC）>0.85。以上結果提示IgG 可作為疾病活動性的標志物，也進一步驗證了IgG4-RD RI 評分具有較好的診斷效能。

表3 活動組和穩定組IgG4-RD 患者實驗室檢查結果比較Tab 3 The comparison of laboratory examination results between active group and stable group in patients with IgG4-RD［±s or median（IQR）］

表3 活動組和穩定組IgG4-RD 患者實驗室檢查結果比較Tab 3 The comparison of laboratory examination results between active group and stable group in patients with IgG4-RD［±s or median（IQR）］

One-way ANOVA and Mann-Whitney U test，（1）P<0.05，（2）P<0.01.

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討 論

本文總結了117 例IgG4-RD 患者的一般情況和實驗室檢查結果。發現活動期和穩定期IgG4-RD患者的實驗室檢查結果存在差異，進一步研究發現：（1）活動組患者外周血E%、PLT、ESR、CRP、IgG、IgG4、球蛋白、IL-6、sIL-2R 較穩定組顯著升高，Hb、TC、TG 水平較穩定組顯著降低；（2）ESR、IgG、球蛋白、IgG4-RD RI 對IgG4-RD 疾病活動性的評估具有較高的診斷效能。IgG 可作為疾病活動性的標志物，敏感度和特異度接近IgG4-RD RI 評分；（3）IgG、IgG4 水平均與IgG4-RD RI 呈正比，且相關性較好。

本研究提示ESR 和CRP 水平在IgG4-RD 活動期顯著升高，且ESR 能較好地反映疾病的活動性。ESR 和CRP 作為常用的急性相反應標志物，在多種自身免疫性疾病中均有升高［9-10］，在IgG4-RD 中是否升高尚存在爭議。有研究認為ESR 能較好地反映IgG4-RD 的 活 動 度［11］。CRP 水 平 升 高 多 見 于IgG4 相關炎性動脈瘤和慢性主動脈周圍炎，而IgG4相關后腹膜纖維化患者CRP 多正常［12］；但也有研究提示ESR、CRP 在IgG4-RD 患者中無顯著升高［4-5］。綜上，ESR、CRP 能在某種程度上反映IgG4-RD 疾病活動性，ESR 優于CRP，但總體特異性較低。

在臨床上，IgG4 也常常作為IgG4-RD 疾病活動的參考標志。但激素治療后IgG4 水平降低不僅見于IgG4-RD 患者，也可見于其他疾病患者，如炎癥性腸病、自身免疫性肝炎等，故其為非特異性標志物［13］。IgG 共 分 為IgG1~IgG4 4 個 亞 型。研 究 表明，IgG2 亞型也可作為IgG4-RD 鑒別診斷的標志物［14］。本研究提示，在活動期IgG4-RD 患者中，除了IgG4 水平升高外，包含IgG 的4 個亞型在內的總IgG 水平同樣顯著升高，球蛋白水平也同步升高。IgG4、IgG 和球蛋白的表達水平均與IgG4-RD RI 活動性評分呈正比。其中，IgG≥11.6 g/L 對IgG4-RD疾病活動性評估的敏感度和特異度高達89.1%和82.6%，優于IgG4、球蛋白等其他標志物，可作為臨床上簡便、高效的評估指標，僅次于IgG4-RD RI。此外，IgG1-3 型的表達水平與疾病活動度的關系尚需進一步研究。

本研究發現，活動組患者血清IL-6 和sIL-2R 兩種細胞因子水平均較穩定組顯著升高。文獻表明，血清sIL-2R 和疾病活動性呈正比，可反映療效［15］，與本文結果一致。IL-2/IL2R 能促進幼稚T 細胞向Th1 和Th2 細 胞 分 化 并 維 持Th1/Th2 平 衡［16-17］。Th2 細胞在IgG4-RD 發病中起重要作用已經得到證實［18-19］，故推測IL-2R 可能參與了IgG4-RD 的發生發展，但具體機制尚不清楚。另一方面，有研究提示血清IL-6 水平在IgG4 相關血管病變患者中有升高［12］，但本研究IL-6 水平與疾病活動性的關系為首次報道。本課題組在IgG4-RD 患者組織中曾進行IL-6 免疫組化染色，證實IL-6 在組織中也有表達增高。

IgG4-RD RI 是一種評估IgG4-RD 疾病活動狀況的綜合評分，包括各個受累臟器評分和血清IgG4的評分［6］。一項15 例IgG4-RD 病例的隊列研究中，由26 位醫師對IgG4-RD 疾病活動性進行多次評估，通過比較PGA 和IgG4-RD RI 評分，證實了IgG4-RD RI 是一種有效、可靠的活動性評估方法［7］。本文結果與之類似，以IgG4-RD RI≥6 作為評判標準，敏感度和特異度分別可達到92.3%和86.5%。

綜上，活動期IgG4-RD 患者的外周血E%、PLT、ESR、CRP、IgG、IgG4、球蛋白、IL-6 和sIL-2R水平顯著升高，Hb、血脂水平降低。在IgG4-RD 疾病活動性評估中，ESR、IgG、球蛋白、IgG4-RD RI 對IgG4-RD 疾病活動性的評估具有較高的診斷效率。其中，IgG4-RD RI 評分具有最高的診斷效率；IgG也可作為疾病活動性的標志物，敏感度和特異度較高，是臨床診治中可靠、實用的評估方法。

表4 IgG4-RD 活動性評估標志物的診斷效能及AUCTab 4 The diagnostic efficiency and AUC of the biomarkers for the assessment of disease activity in IgG4-RD