術(shù)后早期血糖異常對食管癌根治術(shù)患者短期預(yù)后的預(yù)測價值

王莉莉 葛圣金 金玲艷 李倩倩

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科 上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院麻醉科 上海 200240；3安徽省立醫(yī)院麻醉科 合肥 230001）

隨著腔鏡手術(shù)的開展和麻醉技術(shù)的不斷更新，食管癌手術(shù)患者術(shù)后臨床不良事件發(fā)生率明顯下降［1-2］。圍術(shù)期血糖管理仍是關(guān)系預(yù)后的重要環(huán)節(jié)，血糖異常（高血糖、血糖波動和低血糖）則是影響手術(shù)患者短期預(yù)后不良的因素［3-9］，有研究認(rèn)為加強血糖控制有利于改善患者預(yù)后［10-11］。既往血糖與預(yù)后的研究多針對心血管疾病或急診重癥患者［11，16］，目前關(guān)于食管癌患者圍術(shù)期血糖管理的研究甚少。本研究旨在探討術(shù)后早期血糖異常對食管癌根治術(shù)患者術(shù)后短期預(yù)后的預(yù)測價值，為進一步研究食管癌根治術(shù)患者術(shù)后血糖管理方案提供臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料和方法

資料收集及分組回顧性收集復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2015 年4 月至2017 年9 月行食管癌根治術(shù)患者的住院病例，排除有嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者、年齡>80 歲及病史資料缺失的患者。收集的數(shù)據(jù)包括人口學(xué)特征和術(shù)前已知的夾雜癥（呼吸系統(tǒng)疾病、心臟病、高血壓、糖尿病等），采集病史中術(shù)后入外科監(jiān)護室后第1 個血糖值，術(shù)后傷口恢復(fù)情況（包括有無感染），肺部感染情況（具備影像學(xué)證據(jù)并有臨床表現(xiàn)等），食管瘺，乳糜胸，心血管意外發(fā)生情況（術(shù)后發(fā)生心律失常、心跳驟停、心衰等），其他并發(fā)癥（臟器功能衰竭、術(shù)后出血、喉返神經(jīng)損傷等），外科監(jiān)護室住院天數(shù)，總住院天數(shù)，病死率，術(shù)后抗生素使用情況等。

高血糖評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2015 年版圍術(shù)期血糖管理專家共識［12］，推薦監(jiān)護室患者血糖控制低于8.4 mmol/L。按照入外科監(jiān)護室后第1 個血糖值分為正常血糖（NG）組及高血糖（HG）組。

以術(shù)前空腹血糖為基礎(chǔ)血糖，將患者按照手術(shù)前后血糖值差分組。根據(jù)2015 年版圍術(shù)期血糖管理專家共識［12］，術(shù)后血糖高于10.0 mmol/L 需胰島素治療以穩(wěn)定血糖，考慮術(shù)前血糖正常值上限為6.1 mmol/L，據(jù)此取差值4 mmol/L。將患者分為術(shù)后血糖升高較小組（<4 mmol/L，A 組）和術(shù)后血糖升高較大組（≥4 mmol/L，B 組）。

統(tǒng)計學(xué)分析本研究采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量表示為±s，用t檢驗進行評價；分類變量表示為頻率和百分比，用χ2檢驗和Wilcoxon 秩和檢驗分析；用多元Logistic 回歸校正混雜因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

術(shù)后高血糖組與正常血糖組患者的基本資料共308 例患者入組，其中1 例術(shù)后血糖值為3.8 mmol/L，未單獨成組。其余307 例患者分為正常血糖組（NG 組，n=215）及高血糖組（HG 組，n=92），正常血糖組包括正常低值血糖（≤5.6 mmol/L，n=24），高血糖組包括嚴(yán)重高血糖（≥11.1 mmol/L，n=5）（表1）。兩組間年齡（P<0.001）、性別（P=0.001）及是否合并糖尿病（P=0.004）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。高血糖組患者年齡較大，女性比例較高，合并糖尿病患者比例較高。

表1 正常血糖組與高血糖組患者的基本資料Tab 1 Characteristics of patients in hyperglycemia group and normal blood glucose groups［n（%）or x±s］

術(shù)后血糖值與各項結(jié)局及死亡率分析高血糖與各項結(jié)局包括傷口感染、呼吸系統(tǒng)感染、吻合口瘺、乳糜胸、心血管不良事件、ARDS、死亡率的關(guān)系，未發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期高血糖為食管癌根治術(shù)后預(yù)后不良的危險因素（表2）。

按年齡、性別、是否合并糖尿病病史分層進行風(fēng)險評估，也未發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期高血糖為食管癌根治術(shù)后預(yù)后不良的危險因素（表3~5）。

按血糖波動分組患者的基本資料307 例患者以術(shù)前、術(shù)后血糖值差分組，血糖升高<4 mmol/L（A）組255 例，血糖升高≥4 mmol/L（B）組52 例。兩組間年齡（P=0.020）和性別（P=0.017）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。B 組患者年齡較大，女性占比更高（表6）。

血糖波動與各項結(jié)局采用χ2檢驗分析食管癌根治術(shù)后短期預(yù)后的各項結(jié)局與血糖波動值的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)不良事件總發(fā)生率（P=0.001，OR=2.727，95%CI：1.484~5.013）和病死率（P=0.004，OR=7，95%CI：1.518~32.277）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表7）。針對不良事件總發(fā)生率和病死率這兩個結(jié)局，將各種危險因素放入多元Logistics 回歸模型中，發(fā)現(xiàn)血糖波動大這個危險因素的OR 值分別為2.641（P=0.003，95%CI：1.402~4.976）和7.539（P=0.012，95%CI：1.534~36.713）（表8~9）。

表2 高血糖與短期預(yù)后的相關(guān)性Tab 2 Correlation between hyperglycemia and short-term outcomes ［n（%）or x±s］

按年齡分層做風(fēng)險評估對于60 歲以下患者中呼吸功能衰竭致術(shù)后使用呼吸機這個結(jié)局，血糖波動是一個顯著相關(guān)危險因素（P=0.044，OR=11.625，95%CI：1.440~93.871）；對于60~70 歲患者中不良事件總發(fā)生率這個結(jié)局，血糖波動是一個中等 相 關(guān) 危 險 因 素（P=0.029，OR=2.296，95%CI：1.078~4.890）（表10）。

討 論

食管癌是我國惡性腫瘤中死亡順位排名第4 的惡性腫瘤，是預(yù)后較差的消化系統(tǒng)腫瘤［13］，通過外科技術(shù)、麻醉管理的提高及術(shù)后監(jiān)護室的支持，有助于改善食管癌患者短期預(yù)后。其中一項重要組成部分就是圍術(shù)期的血糖管理。雖有文獻闡述圍術(shù)期血糖值的異常（高血糖、低血糖和血糖波動）與患者預(yù)后不良的相關(guān)性［4，9，11，14］，但尚缺乏食管癌方面的資料。

表3 按性別分層后高血糖與短期預(yù)后的相關(guān)性Tab 3 Correlation between hyperglycemia and poor short-term outcomes after stratification by gender ［n（%）］

表4 按合并糖尿病與否分層后高血糖與短期預(yù)后的相關(guān)性Tab 4 Correlation between hyperglycemia and short-term outcomes after stratification by diabetes mellitus ［n（%）］

表5 按年齡分層后高血糖與短期預(yù)后的相關(guān)性Tab 5 Correlation between hyperglycemia and short-term outcomes after stratification by age ［n（%）or x±s］

表6 血糖波動較大組與血糖波動較小組患者的基本資料Tab 6 Characteristics of patients in higher and lower blood glucose fluctuation groups ［n（%）or x±s］

本研究同時納入糖尿病患者和非糖尿病患者，其中7 例住院期間死亡的患者均為非糖尿病患者。有研究在其他手術(shù)圍術(shù)期也發(fā)現(xiàn)非糖尿病患者的風(fēng)險高于糖尿病患者，并解釋可能是由于實際臨床工作中術(shù)前已知的糖尿病患者更容易得到關(guān)注及治療［4］。故而，非糖尿病患者的圍術(shù)期血糖管理同樣值得我們重視。

關(guān)于早期高血糖與患者預(yù)后相關(guān)性的研究結(jié)果并不一致。Kutz 等［11］的研究納入了7 132 名急診科患者，認(rèn)為早期高血糖與患者預(yù)后不良相關(guān)。van den Berghe 等［15］的應(yīng)用胰島素控制血糖，認(rèn)為嚴(yán)格控制危重患者的血糖能夠降低發(fā)病率和死亡率，從反面論證了高血糖與預(yù)后的關(guān)系。而Smith 等［16］關(guān)于高血糖與腦外傷預(yù)后的研究結(jié)果則顯示，外傷后持續(xù)48 h 以上的高血糖與預(yù)后差有關(guān)系，但早期高血糖與預(yù)后的相關(guān)性不強。本研究將患者按術(shù)后早期血糖分為正常血糖組與高血糖組，按照性別、年齡、糖尿病病史等因素分層進行風(fēng)險評估，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與Smith 等［16］的結(jié)果較一致。此結(jié)果提示，除注意單次高血糖外，更應(yīng)重視患者是否存在持續(xù)性高血糖。

表7 血糖波動與短期預(yù)后的相關(guān)性Tab 7 Correlation between blood glucose fluctuation and short-term outcomes ［n（%）or x±s］

表10 多元Logistic 回歸校正混雜因素后的病死率Tab 10 Mortality with multivariate Logistic regression correcting for confounding factors （n=308）

血糖波動的研究起始于一些熱衷于用胰島素控制高血糖以期達(dá)到改善預(yù)后的研究，在研究過程中意外發(fā)現(xiàn)血糖較大波動會增加死亡率和發(fā)病率［17］。有關(guān)血糖波動的臨床研究中，患者多為急癥或危重患者，重癥患者的血糖控制目標(biāo)已有報道，而擇期手術(shù)患者中血糖波動的研究尚不多見，目前尚無理想的血糖控制目標(biāo)，故采用適當(dāng)寬松的血糖控制方案［12］。本研究發(fā)現(xiàn)以術(shù)前空腹血糖值為基礎(chǔ)，術(shù)后早期血糖升高幅度較大（≥4 mmol/L）是術(shù)后短期不良事件總發(fā)生率、病死率的危險因素。在校正性別、年齡等混雜因素后，針對術(shù)后不良事件總發(fā)生率這個結(jié)局，術(shù)后血糖升高幅度較大是中等相關(guān)的危險因素，而針對病死率這個結(jié)局，則是強相關(guān)的危險因素。另外，我們發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期血糖升高幅度較大是60 歲以下患者術(shù)后發(fā)生呼吸功能衰竭而使用呼吸機的強相關(guān)危險因素。

根據(jù)Quagliaro 等［6-7］的研究結(jié)論：在體外環(huán)境中穩(wěn)定的高血糖與間歇性高血糖（即血糖波動）同樣造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而間歇性高血糖環(huán)境中內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)及凋亡表現(xiàn)更為明顯。本研究選擇食管癌根治術(shù)患者作為研究對象，手術(shù)創(chuàng)傷大、患者焦慮緊張、麻醉和術(shù)后疼痛等均可引起糖代謝異常［3］，促使血管內(nèi)皮功能障礙，加速脂肪分解，產(chǎn)生過量的游離脂肪酸［4］，引起白細(xì)胞吞噬能力和傷口愈合速度明顯下降等［5］，其與術(shù)后短期并發(fā)癥及死亡有關(guān)。根據(jù)以上研究，我們認(rèn)為術(shù)后早期血糖較術(shù)前基礎(chǔ)血糖升高幅度較大的情況下，食管癌根治術(shù)后不良事件發(fā)生率更高，對于預(yù)測術(shù)后短期預(yù)后不良有一定價值，為下一步研究食管癌根治術(shù)患者圍術(shù)期血糖控制目標(biāo)，以減少術(shù)后患者血管內(nèi)皮損傷等障礙及降低并發(fā)癥發(fā)生率提供了臨床依據(jù)。

本研究為回顧性隊列研究，不足之處在于未能將術(shù)后胰島素使用情況納入。進一步研究需將實驗設(shè)計為前瞻性研究，還需控制納入病例的腫瘤位置、分期、分型及術(shù)者等影響預(yù)后的混雜因素，且可在術(shù)前檢測糖化血紅蛋白水平，發(fā)現(xiàn)隱匿性糖尿病患者，則結(jié)果將更為可靠。