老年系統性紅斑狼瘡患者合并感染與Th1/Th2細胞因子譜的關系

羅偉 張壯苗 鄧黎黎 張巖 羊章禮

(三亞市人民醫院風濕免疫科，海南 三亞 572000)

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫性疾病，主要特征為機體免疫耐受紊亂，可引起多組織器官系統損害。目前，SLE的發病機制尚不明確，可能與機體免疫系統功能紊亂有關，臨床主要采用糖皮質激素和免疫抑制劑抑制機體的免疫功能，具有一定的治療效果，但其長期應用會引起機體免疫力下降，增加感染風險〔1〕。高齡患者身體各項功能均有所減退，且多合并多種基礎疾病，抗感染的能力減弱，大大增加了感染風險〔2〕。研究顯示〔3〕，感染是SLE患者治療過程中最常見的并發癥之一，也是影響SLE患者預后的獨立危險因素，早期診斷可降低疾病的復發率和死亡率。輔助T細胞(Th)通常為表達CD4的T細胞，包括Th1、Th2、Th17等，共同調節機體的免疫應答反應〔4〕。研究顯示〔5〕，Th1/Th2反應失衡是SLE發病的主要因素，但其與老年SLE患者合并感染的發生尚不清楚。本研究分析老年SLE患者合并感染與Th1/Th2相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年6月至2019年7月三亞市人民醫院57例老年SLE感染患者。納入標準：均符合1997年美國風濕病學會(ACR)中SLE的診斷標準〔6〕，年齡≥60歲；均獲得患者及家屬知情同意，經醫院醫學倫理委員會通過。排除標準：類風濕關節炎、銀屑病關節炎等其他自身免疫性疾病；合并惡性腫瘤者；合并血液系統疾病者；合并人免疫缺陷病毒感染者。根據病原學檢測結果〔7〕，分為SLE感染組30例和SLE非感染組27例。SLE感染組男5例，女25例；年齡60～80歲，平均(69.38±3.57)歲；病程1～20年，平均(12.79±3.71)年。SLE非感染組男4例，女23例；年齡60～80歲，平均(68.57±3.62)歲；病程1～20年，平均(11.35±3.16)年。60例同期健康體檢者為對照組，男11例，女49例；年齡60～85歲，平均(69.84±4.12)歲。3組年齡、性別構成無顯著差異(P>0.05)。SLE感染組和SLE非感染組病程和SLE疾病活動評分(SLEDAI)無明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 各組一般資料

1.2外周血標本采集 記錄所有納入研究對象入院時的性別、年齡，采用SLEDAI評估SLE患者的病情發展。入院第2天清晨，采集所有納入研究對象的靜脈血，送往廣州金域檢驗中心檢測血白細胞介素(IL)-2、干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6、IL-10、IL-4水平。

1.3統計學處理 采用SPSS17.0軟件，滿足正態分布的計量資料采用t檢驗；采用單因素方差分析比較多組間差異性，若組間比較有差異，采用SNK-q比較兩組間差異；采用Pearson相關性分析細胞因子與老年SLE患者感染之間的相關性；受試者工作特征(ROC)分析細胞因子對感染的診斷價值，聯合診斷時，先采用Logistic回歸建模，再進行ROC分析。

2 結 果

2.1各組外周血Th1、Th2分泌細胞因子水平 SLE非感染組血IL-2和TNF-α水平明顯低于對照組(P<0.05)；SLE感染組血IL-2水平明顯低于對照組(P<0.05)，TNF-α水平明顯高于對照組(P<0.05)；SLE感染組血TNF-α水平明顯高于SLE非感染組(P<0.05)。SLE非感染組血IL-6、IL-10和IL-4水平明顯高于對照組(P<0.05)，IFN-γ/IL-4水平明顯低于對照組(P<0.05)；SLE感染組血IL-6和IL-10水平明顯高于對照組(P<0.05)；SLE感染組血IL-6、IL-10和IFN-γ/IL-4明顯高于SLE非感染組(P<0.05)，IL-4水平明顯低于SLE非感染組(P<0.05)，見表2。

表2 各組外周血Th1、Th2分泌細胞因子水平

2.2老年SLE患者外周血Th1/Th2細胞因子與感染的相關性 采用變量賦值，未感染=0，感染=1。老年SLE患者血TNF-α、IL-6、IL-10和IFN-γ/IL-4水平與感染呈明顯的正相關關系(均P<0.05)，血IL-4與感染呈明顯的負相關關系(P<0.05)，見表3。

表3 老年SLE患者外周血Th1/Th2與感染的相關性

2.3外周血Th1/Th2細胞因子對老年SLE患者感染的診斷價值 采用變量賦值，未感染=0，感染=1。血TNF-α、IL-6、IL-10、IL-4和IFN-γ/IL-4及聯合檢測診斷老年SLE患者感染的曲線下面積(AUC)見圖1和表4。

圖1 外周血Th1/Th2細胞因子診斷老年SLE患者感染的ROC曲線

表4 外周血Th1/Th2細胞因子診斷老年SLE患者感染ROC

3 討 論

SLE是由多種因素引起的免疫功能紊亂，B細胞過度增生產生大量的抗體，可以與體內的自身抗原結合形成免疫復合物，沉積于機體的各組織臟器，引起多系統損害〔8〕。老年SLE患者身體各項功能均發生了一系列退行性變化，且長期應用激素治療，免疫功能下降，抗感染能力下降，增加了感染的風險〔9〕。研究顯示〔10〕，Th1和Th2細胞分泌的細胞因子比例失衡在SLE的發生發展中具有重要作用，但其與老年SLE患者合并感染之間的關系尚不清楚。Th細胞包括Th1、Th2、Th17等，其中Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF等細胞因子，介導細胞免疫反應，Th2細胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等細胞因子，調節體液免疫反應。研究顯示〔11〕，Th1和Th2亞群都能促進免疫病理，過度Th1的反應會導致組織損傷，而過度的Th2反應會導致超敏反應。

IL-2可調控白細胞的細胞活性，誘導多種殺傷細胞的分化，誘導IFN-γ、TNF-α等細胞因子的產生。IL-4是典型的Th2細胞因子，可以促進B細胞的增殖、分化，促進SLE的發生發展，還可以抑制巨噬細胞的激活，抑制IL-1、TNF-α等的分泌，發揮其抗炎作用，提示IL-4在SLE的發生發展過程中具有重要作用，可以促進自身抗體的生成，抑制TNF-α等炎性因子的分泌。IL-10可調節B細胞的生長和分化，促進自身抗體的分泌，還可以抑制TNF-α的分泌，發揮其抗炎作用，其水平與SLE的疾病嚴重程度有關。IL-6可激活B細胞，誘導自身抗體的產生，還可以影響自身免疫應答，誘導細胞炎癥反應，參與SLE的發生發展。宮澤琨等〔12〕的研究顯示，SLE患者的血清IL-2水平下降，IL-4、IL-6和IL-10水平均有所升高，本研究結果與其基本一致，提示Th1/Th2分泌的細胞因子比例失衡在SLE的發生發展中具有重要作用。IFN-γ是Th1亞型的標志性細胞因子，臨床常采用IFN-γ/IL-4反映機體Th1/Th2亞群的比例。本研究提示Th2介導的免疫病理在SLE非感染患者中占優勢。研究顯示〔13〕，不同疾病活動度患者Th1/Th2細胞因子失衡的方向不同，提示臨床可通過分析患者Th1/Th2細胞因子水平，評估患者的疾病發展。

IL-6和TNF-α是由單核巨噬細胞產生的促炎細胞因子，在機體感染時，其水平顯著升高，可誘導急性全身炎癥反應，引起機體各組織器官損傷。IL-10是一種抗炎細胞因子，在機體感染時，IL-10水平明顯升高，發揮其抗炎作用。湯昔康等〔14〕研究顯示，在感染性疾病中，血IL-6和TNF-α水平明顯升高，本研究結果與其基本一致，可能是在SLE感染患者中，血IL-6和TNF-α水平明顯升高，誘導全身炎癥反應，而血IL-10也出現了代償性增加。Zhang等〔15〕的研究顯示，Th1具有潛在致炎作用，而Th2細胞具有抗炎作用，提示SLE感染患者體內Th1占優勢，其誘導的全身炎癥反應可加重組織損傷。本研究提示臨床可通過監測患者血TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ/IL-4和IL-4水平，評估感染的發生。本研究中，血TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ/IL-4和IL-4水平均對老年SLE患者感染的發生具有一定的診斷價值，其中TNF-α的診斷價值最高，聯合檢測對感染的診斷價值明顯高于其他指標單獨診斷，提示臨床可優先選擇TNF-α水平診斷老年SLE患者感染的發生，在條件允許時可聯合檢測其他細胞因子水平，提高檢出率。