來曲唑促排卵治療不同基礎激素水平多囊卵巢綜合征患者的臨床研究

高嘉悅 王德佳 陳慧春 楊波 司凡 陸宏艷 崔玉婕 梅艷芳 黨翠玲 金艷文

【摘?要】目的：探討不同基礎激素水平多囊卵巢綜合征（PCOS）患者給予來曲唑（LE）促排卵治療，雄烯二酮（A）、黃體生成素（LH）、雌激素（E2）水平的變化，和對子宮內膜厚度、臨床妊娠率的影響。方法：選擇LE5mg促排卵治療的PCOS患者90例作為實驗組，根據月經第三天血激素進行分組，選取排卵正常且激素水平正常婦女30例作為對照組，記錄隨著優勢卵泡的生長發育A、LH、E2、子宮內膜厚度變化及臨床妊娠率。結果：高LH組LH、E2及子宮內膜厚度在各次檢測中均高于對照組與PCOS激素正常組，妊娠率低于其他各組;5組患者LH、A、E2及子宮內膜厚度差異有統計學意義;不同卵泡發育時期患者LH、A、E2及子宮內膜厚度有統計學差異;5組患者LH、A、E2及子宮內膜厚度隨卵泡發育的變化趨勢有統計學意義。結論：LE促排卵療效肯定。基礎A高可能與妊娠結局無相關性，但基礎LH高可導致妊娠率降低，故單純A升高的PCOS患者可無需降雄預處理，直接促排卵治療;對于單純LH升高及同時高A高LH的PCOS患者建議先預處理，再促排卵治療。

【關鍵詞】來曲唑;多囊卵巢綜合征;排卵治療;高雄激素血癥;高黃體生成素

【中圖分類號】R711???【文獻標識碼】A????【文章編號】1672-3783（2020）10-0011-02

PCOS是一種最常見的婦科內分泌疾病，典型臨床表現包括：高雄激素血癥、無排卵或稀發排卵、胰島素抵抗和新陳代謝并發癥等[1]。數據表明40%-60%的PCOS女性會有LH升高（卵泡期LH≥10U/L）[2]。治療PCOS常用促排卵藥，LE因有使單個優勢卵泡發育的優點，卵巢過度刺激綜合征的風險降低[3]，廣泛應用于輔助生殖技術。本課題研究LE用于不同基礎激素水平的PCOS患者促排卵治療后A、LH及E2的變化，和子宮內膜厚度、妊娠率的影響。

1 材料與方法

1.1研究對象

研究2019年1月-2020年1月在承德市中心醫院生殖醫學科就診，并確診PCOS且應用LE5mg促排卵治療的患者，根據月經第三天血激素水平篩選實驗組患者共90例，其中PCOS激素正常組30例、高雄組30例、高LH組15例、高雄高LH組15例。收集排卵正常、激素水平正常且指導同房的婦女30例的病歷資料為對照組。研究前均取得患者書面知情同意。

1.2納入標準

①根據2003年歐洲人類生殖和胚胎學會和美國生殖醫學會鹿特丹會議標準確診的PCOS患者;②不孕癥1年以上;③依據月經第三天血激素水平：A<3.30ng/ml且LH<10U/L的患者納入PCOS激素正常組;3.30ng/ml≤A<6.60ng/ml且LH<10U/L的患者納入高雄組;A<3.30ng/ml且10U/L≤LH≤20U/L的患者納入高LH組;3.30ng/ml≤A<6.60ng/ml且10U/L≤LH≤20U/L的患者納入高雄高LH組;④子宮輸卵管造影正常;⑤精液正常。

1.3排除標準

①患有性傳染病或泌尿生殖系統急性感染者;②患子宮肌瘤、子宮內膜異位癥者;③患有遺傳疾病不適合生育者;④近3個月服用致畸藥物、接觸過量放射線或毒物者;⑤嚴重軀體疾病或精神心理疾病者;⑥排除其他原因引起的高雄激素血癥患者。

1.4研究方法

實驗組于月經第三天口服LE5mg/d，連用5天，于月經第三天及優勢卵泡直徑10-12mm（記錄 1）、14-16mm（記錄 2）、18-20mm（記錄3）時，分別記錄子宮內膜厚度及E2、A、LH水平。實驗組經B超監測發現有卵泡直徑≥20mm即為成熟卵泡，予HCG10000單位肌注，并囑于 HCG日及次日同房。所有研究對象需于排卵后14d進行HCG檢測，若結果呈陽性，且7d后經陰道超聲檢查見孕囊，診斷臨床妊娠。若排卵14d時檢測HCG陽性，但逐漸轉陰性，診斷生化妊娠。若應用LE觀察至停藥后第10天仍無卵泡發育，則本次促排卵失敗。對照組不予任何干預，血樣采集、陰道B超檢查時間及妊娠結局判定同觀察組。

1.5統計方法研究

采用 SPSS 22.0 統計軟件數據分析。①計數資料使用百分比或率表示，進行χ2檢驗，四格表中1≤T<5，用Continuity Correction方法進行計算;四格表中T<1，采用 Fisher 確切概率法計算;②統計后為正態分布的計量資料用（）表示，采用單因素方差分析或重復測量設計的方差分析計算;③P<0.05時差異顯著且有統計學意義。

2 結果

2.1不同卵泡發育時期對LH、A、E2及子宮內膜的影響

①5組患者LH、A、E2及子宮內膜厚度的差異有統計學意義;②不同卵泡發育時期患者的LH、A、E2及子宮內膜厚度均有統計學差異;③5組患者的LH、A、E2及子宮內膜厚度隨卵泡發育變化趨勢有統計學意義。

與對照組比較：④PCOS激素正常組在記錄3時LH水平低于對照組，差異有統計學意義。⑤高雄組月經第三天LH、A及E2與對照組有統計學差異;在記錄1、記錄2時A與對照組有統計學差異;在記錄3時LH、A與對照組有統計學差異。⑥高LH組在月經第三天LH、E2及子宮內膜厚度與對照組有統計學差異;在記錄1時LH、A、E2及子宮內膜厚度與對照組有統計學差異;在記錄2時LH、A及子宮內膜厚度與對照組有統計學差異;在記錄3時A、E2及子宮內膜厚度與對照組有統計學差異。⑦高雄高LH組在月經第三天、記錄1、記錄2及記錄3時LH、A與對照組有統計學差異。

與PCOS激素正常組比較：⑧高雄組在月經第三天、記錄2及記錄3時LH、A與PCOS激素正常組有統計學差異;在記錄 1時A與PCOS激素正常組有統計學差異。⑨高LH組在月經第3天、記錄1、記錄2及記錄3時LH、E2及子宮內膜厚度與PCOS激素正常組有統計學差異。⑩高雄高LH組在月經第3天、記錄1、記錄2及記錄3時LH、A與PCOS激素正常組有統計學差異。見表1及圖1、2、3、4。

2.2臨床妊娠率比較

表2經行×列表資料的Fisher確切概率法檢驗后p=0.035，所以可以認為各組別之間的妊娠率存在差異性，進一步χ2分割檢驗。

從表2可以看出對照組及PCOS激素正常組百分率相差最小，把它們分割出來作χ2檢驗，χ2=0.073，P=0.0787>0.05，故兩組可合并;高雄組及高雄高LH組分割出來作χ2檢驗，得：χ2=0.156，P=0.693>0.05;同理對照組及PCOS激素正常組和高雄組及高雄高LH組分割出來作χ2檢驗，得：χ2=2.835，P=0.092>0.05。最后對照組及PCOS激素正常組和高雄組及高雄高LH組與高LH組比較作χ2檢驗，得P=0.021<0.05。

2.3經過上述計算綜合后可以得出

表2經χ2分割法檢驗后，可以認為：高LH組與各組比較妊娠率較低，差異有統計學意義。

3 討論

PCOS特征體現為高雄激素血癥，引發A升高的病理生理機制不明確，國內外較為認同的是由于下丘腦高脈沖頻率分泌GnRH，利于LH合成。過量分泌的LH導致黃素化未破裂卵泡綜合癥（LUFS）的發生[4]。同時也使卵泡膜細胞活性過度增強，導致過多A的產生[5]。

雄烯二酮是卵巢源性的雄激素指標，敏感性高[6]，本研究選取雄烯二酮作為檢測高雄激素血癥的指標。實驗證明LH刺激卵泡膜細胞分泌A增多，以A為底物的芳香化酶表達增加，經轉化生成E2[7]。同時也有研究發現部分PCOS患者由于CYP19A1基因多態性引起各種不同大小的卵泡P450芳香化酶mRNA的水平較低[8]，限制A轉化為E2，A堆積，水平升高。

LE的半衰期為2d，但體內完全清除需要5個半衰期，因此LE可能對整個卵泡期的E2存在持續影響[9]。盡管LE降低E2，但足以維持晚卵泡期的卵泡及子宮內膜發育[10]。

本研究發現使用LE排卵的患者與對照組比較LH、A、E2及子宮內膜厚度隨卵泡發育變化趨勢有統計學意義，這是由于使用LE后A向E2轉化受到抑制，無法形成有效的LH峰，使用HCG破卵治療后，除高LH組外其余各組均獲得滿意的妊娠率，說明LE雖抑制E2水平，但對子宮內膜及卵泡的生長發育影響不大，可見LE促排卵效果確切。

高雄組患者LH水平雖在正常范圍，但明顯高于PCOS激素正常組，刺激卵泡膜細胞活性增強，分泌過多A，同時可能存在卵泡刺激P450芳香化酶mRNA激活物的不足，導致A堆積，由于過量的A刺激顆粒細胞中卵泡刺激素受體（FSHR）的表達增加，使得FSH相對缺乏，從而誘導竇卵泡閉鎖，導致卵泡發育過早停滯。使用LE促排卵治療后可使下丘腦分泌合成FSH增加，使優勢卵泡對FSH的刺激更加敏感，獲得較好的妊娠結局。

同樣本研究中高雄高LH組患者由于高水平LH導致A分泌過多，使用LE后，隨著卵泡發育，其E2水平及子宮內膜厚度與對照組及PCOS激素正常組未見明顯差異，LH持續較高水平，無法形成有效峰值，同樣需要使用HCG破卵治療，但我們仍發現該組患者妊娠率相對較低，流產風險相對較高。

高LH組分別與對照組、PCOS激素正常組LH、E2及子宮內膜厚度的差異顯著，且E2及子宮內膜厚度隨卵泡發育變化趨勢的差異同樣有統計學意義，推測PCOS患者由于高水平LH導致芳香化酶表達增加，使該組E2較高。LH持續處于高水平，無法形成周期性及有效的LH峰，較高水平的LH誘導卵子過早老齡化，同時由于過高的E2易使子宮內膜容受性下降，影響受精卵著床，妊娠率低。

綜上，LE促排卵效果好，聯合使用HCG破卵治療使PCOS患者獲得較好的妊娠率。本研究樣本量較少，需通過進一步研究獲得更加確切的結論，仍有待改進。高雄組患者妊娠率略低于對照組及PCOS激素正常組，但無統計學意義，較高水平的基礎A與妊娠結局可能無相關性。但基礎LH高可通過影響A、卵子質量，進而影響子宮內膜厚度、受精率、著床率，使妊娠率降低。所以，單純A升高的PCOS患者在臨床治療中無需降雄預處理，直接促排卵治療，縮短治療周期，減少治療費用，緩解病人精神壓力。對于單純LH升高同時高A高LH的PCOS患者建議先進行預處理，再促排卵治療，以獲得良好的妊娠結局。

參考文獻

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基金項目：

河北省承德市科學技術研究與發展計劃項目（編號：201706A020）