鹽酸美金剛聯合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病對患者精神行為癥狀及生活質量的影響

李 嫦

廣西壯族自治區江濱醫院，廣西南寧 530021

阿爾茨海默病俗稱老年癡呆，是中樞神經系統退行性病變而誘發的認知、記憶與精神等神經功能異常，主要發病群體為老年人，尤其是我國老齡化加劇，該疾病的發病率逐年升高，影響老年人的正常生活，加重患者家庭負擔，影響患者與家庭的生活質量水平[1]。當前臨床并無公認明確推薦的該疾病治療藥物，國內外學者研究認為，抗精神病藥物應用后副作用明顯，因此主張予以認知訓練、康復護理等非藥物方法治療，而國內學者更多應用非典型抗精神病藥物治療，并提出聯用抗癡呆藥物，可在短期內更有效控制患者的病情發展，但當前國內缺乏非典型抗精神病藥物治療的效果與安全性的研究[2-3]。本研究提出將鹽酸美金剛與鹽酸多奈哌齊用于阿爾茨海默病治療中，評價其實施效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年12 月～2019 年9 月我院收治的70 例阿爾茨海默病患者。納入標準：符合《精神障礙診斷標準和統計手冊》[4]中阿爾茨海默癥診斷標準；簡易精神狀態量表（MMSE）[5]評分為3 ～24 分；研究對象知情同意。排除標準：未曾服用過本研究的藥物；因其他原因而導致的阿爾茨海默病；合并嚴重軀體疾病，尤其是腎功能異常、前列腺肥大、青光眼、心律異常、嚴重心臟疾病者。

根據隨機數字表法分為兩組，對照組30 例，男20 例，女 10 例，年齡 55 ～ 85 歲，平均（70.6±5.2）歲，病程 1 ～ 11 年，平均（6.52±1.44）年，平均 BMI（22.5±1.5）kg/m2；觀察組 40 例，男 25 例，女 15 例，年齡 58 ～ 90 歲，平均（70.6±5.1）歲，病程 1 ～ 12 年，平 均（6.48±1.35）年，平 均 BMI（22.6±1.6）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。

1.2 方法

對照組單以鹽酸多奈哌齊（揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司，H20040103）治療，鹽酸多奈哌齊的初期用藥為5mg/d，并將該劑量持續到第4周末，之后增大劑量到10mg。觀察組在對照組用藥基礎上，給予美金剛（珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司，H20130086）治療，第1 周于晚上睡覺前口服用藥，口服劑量5mg，第2 周早晚分別口服5mg，第3 周于早晨口服用藥，口服5mg，睡前口服10mg，第4 周早晚分別口服10mg，并維持該劑量直至治療結束。兩組治療12 周。

1.3 觀察指標

（1）比較兩組患者的病理癥狀評分、治療效果。根據阿爾茨海默病行為病理學量表（behavioral pathology in Alzheimer’s dis-ease scale， BEHAVE-AD）[6]對治療前、治療后第12 周，分為7 個分量表（偏執和妄想觀念、幻覺、攻擊行為、日夜節律紊亂、情感障礙、焦慮與恐懼、行為紊亂、總分），根據癥狀嚴重程度分為0 ～ 3 級的四級評分法。根據BEHAVE-AD減分率（治療前后評分差/ 治療前評分×100.0%）評價療效，顯著改善：減分率超過60%；改善：減分率超過30% ～60%；無效：減分率低于30%。總有效率為顯著改善率與改善率總和。（2）分別于治療前、后12 周根據世界衛生組織關于聽覺詞語學習測驗（WHO-UCLA）[7]對患者的記憶力與學習新事物的能力進行評價；治療前后根據簡易精神狀態評價量表（MMSE）對患者的認知功能進行評價，評分高則表明認知功能良好；根據阿爾茨海默病評價量表- 認知表（ADAS-cog）[8]對患者的認知功能障礙嚴重程度進行評價，評分低則認知障礙輕微；根據日常生活能力量表（ADL）對患者的日常生活能力進行評價，評分低則生活能力好。根據神經精神問卷（NPI）對患者的精神癥狀進行評價，評分高則表示患者的精神行為異常嚴重。（3）比較兩組患者治療前后的Hcy 水平與尿酸水平。取治療前后兩組患者空腹靜脈血2mL，放入抗凝管中，經離心處理，離心 3000r/min，半徑 12cm，10min 后進行血清分離，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清中的Hcy 水平。禁食12h 后，去靜脈血2mL，利用全自動圣翰分析儀對尿酸水平進行檢測。（4）統計不良反應情況。

1.4 統計學方法

運用統計軟件SPSS20.0 進行分析。計量資料以（x± s）表示，組間比較進行t 檢驗，兩組的計數資料采用率表示，進行χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者BEHAVE-AD量表評分比較

治療前，兩組患者BEHAVE-AD 量表總分與各項因子評分無統計學差異（P ＞0.05），治療后兩組的BEHAVE-AD 量表總分與各項因子評分低于治療前（P ＜0.05），觀察組治療后的幻覺、攻擊行為、日夜節律紊亂、情感障礙、行為紊亂與總分低于對照組（P ＜0.05），但兩組治療后的偏執和妄想觀念焦慮與恐懼評分差異無統計學意義（P ＞0.05），見表1。

2.2 兩組療效比較

觀察組的總有效率水平高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后WHO-UCLA評分比較

觀察組與對照組治療前的WHO-UCLA 評分無統計學差異（P ＞0.05），觀察組治療后的即刻記憶、短時記憶、長時記憶評分均高于對照組（P ＜0.05），見表3。

2.4 兩組MMSE、ADAS-cog、ADL與NPI評分比較

兩組治療后的MMSE 評分高于治療前，ADAS-cog、ADL 與NPI 評分低于治療前，差異有統計學意義（P ＜0.05）；治療后兩組的上述指標評分比較差異有統計學意義（P ＜0.05），見表4。

表1 兩組患者BEHAVE-AD量表評分比較（x ± s，分）

表2 兩組療效比較

表3 兩組患者治療前后WHO-UCLA評分比較（x ± s，分）

表4 兩組MMSE、ADAS-cog、ADL與NPI評分比較（x ± s，分）

表5 兩組治療前后Hcy與尿酸水平比較（μmol/L）

表6 兩組不良反應發生情況比較（n）

2.5 兩組Hcy與尿酸水平比較

治療前，兩組Hcy 與尿酸水平無統計學差異（P ＞0.05），觀察組治療后Hcy 與尿酸水平與對照組比較差異有統計學意義（P ＜0.05），見表5。

2.6 兩組不良反應比較

觀察組與對照組的總不良反應發生率比較差異無統計學意義（P ＞0.05），見表6。

3 討論

阿爾茨海默病是以記憶力衰退、日常行為能力消失、情緒波動、認知功能障礙甚至人格改變為主要特征的疾病，病情具有不可逆性，且呈進行性發展，影響患者的記憶、精神、認知等神經功能，發病后具有較高的致殘率，影響著患者的正常生活工作[9]。該疾病的發病機制，臨床并未明確，分析可能與老年人中樞神經系統功能障礙相關，而中樞神經系統在受到機體膽堿能神經活動、興奮性氨基酸調節作用影響。因此一旦大腦中膽堿能神經元功能異常、乙酰膽堿水平異常變化，均會誘發阿爾茨海默病，出現神經系統功能障礙，影響患者的正常認知功能與日常生活工作[10]。受人口老齡化大趨勢環境的影響，老年阿爾茨海默病發病率不斷升高，引起社會的廣泛關注，研究一種有效的治療方案，是臨床以及社會的共同需求。

隨著醫學技術水平與藥物研發水平的進步，越來越多新型抗精神病藥物被應用于臨床中，而且用藥治療效果顯著，安全可靠，其中鹽酸美金剛與鹽酸多奈哌齊這兩種藥物被廣泛應用于臨床中。章瑜等[11]研究中對阿爾茨海默病患者實施美金剛治療，治療后NPI 評分明顯下降，而且研究表明美金剛可減少患者的妄想、幻覺、焦慮、睡眠障礙評分。張莉峰[12]研究中對比卡巴拉汀與多奈哌齊治療阿爾茨海默病的效果，結果表明，兩組均能有效改善患者認知功能，但卡巴拉汀治療后的不良反應較多，相比較而言，多奈哌齊應用更為安全可靠。雖然臨床單用美金剛與多奈哌齊治療阿爾茨海默病效果顯著，且研究較多，但關于兩者聯用的相關研究較少。

本研究給予對照組單用鹽酸多奈哌齊治療，觀察組經美金剛聯合鹽酸多奈哌齊治療，兩組治療12周后，觀察組的BEHAVE-AD 量表總分與各項因子評分低于治療前，而且觀察組BEHAVE-AD 量表總分下降更為明顯，觀察組治療后總有效率高于對照組。當機體N- 甲基-D- 天冬氨酸（NMDA）受體功能受損時，會誘發神經退行性癡呆病變。美金剛是具有親和力的NMDA 受體拮抗劑，可有效預防谷氨酸水平異常升高，降低神經元受損程度，被國外廣泛用于中重度阿爾茨海默病的治療中[13-14]。該藥物作用后，通過不同谷氨酸受體亞型或相關離子通道的結合能力，降低谷氨酸的興奮毒性，減少因NMDA 受體過度激活而導致的噪音，有效保護受損的海馬神經，抑制機體生成淀粉樣蛋白-β 與毒性，加強對神經細胞保護作用，防止因炎癥原因而導致神經元喪失，從而達到有效治療阿爾茨海默病的效果[15-16]。多奈哌齊為一種非競爭性膽堿酯酶抑制劑，用藥后可有效抑制乙酰膽堿酯酶作用于中樞神經元中，而發揮降解神經元中突觸后模乙酰膽堿，改善腦區的神經傳導活性，改善患者的記憶力、思維能力與注意力等，應用效果顯著，而且不會對腎臟、肝腎與心臟等其他器官方面造成損傷[17-18]。研究表明，觀察組治療后的記憶力評分與MMSE、ADAS-cog、ADL 與NPI 評分改善效果優于對照組，表明美金剛與鹽酸多奈哌齊聯用改善患者的認知功能效果更為顯著。相較于一種藥物單用，兩種藥物聯合治療阿爾茨海默病，發揮不同藥效，增益疾病治療效果，以達到有效改善患者認知功能效果，同時有利于提高患者的認知功能。

而且研究表明，觀察組聯合用藥還具有改善患者Hcy 與尿酸水平的效果，分析Hcy 是阿爾茨海默病獨立危險誘因，其水平升高，會誘發腦血管病變，并增加阿爾茨海默病發病風險，而尿酸為阿爾茨海默病的保護因素。而且研究表明，兩組用藥后不良反應比較無統計學差異，表明聯用藥物安全[19-20]。

綜上所述，阿爾茨海默病經鹽酸美金剛與多奈哌齊聯用，兩者相互協調，可有效改善患者的神經功能與認知功能，提高患者的日常生活能力，且安全性佳。雖然該研究證實聯合用藥療效顯著，具有一定的臨床指導價值，但考慮到研究的時間短、病例少，其客觀性仍需有待證實，仍需大樣本量進行分析研究。