胎盤多肽注射液對術(shù)后患者的真實世界研究

歐銀燕 陳文秀 梁輝銳 劉曉琦

1. 廣東省羅定市人民醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)組，廣東羅定 527200；2. 廣東省羅定市人民醫(yī)院信息科，廣東羅定 527200；3. 廣東省人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東廣州 510000

胎盤多肽注射液的說明書提到其主要成分包括肝細胞生長因子、神經(jīng)細胞生長因子、上皮組織生長因子、纖維芽細胞生長因子、類胰島素生長因子和提升免疫力生長因子等，現(xiàn)代藥理試驗表明[1-3]，胎盤多肽具有以下藥理作用：（1）免疫調(diào)節(jié)功能；（2）抗氧化、延緩衰老、抗輻射；（3）抗疲勞、耐缺氧能力；（4）促進細胞增殖與新陳代謝作用；（5）護肝功能，抗乙肝病毒作用。該藥的適應(yīng)證為用于細胞免疫功能降低或失調(diào)引起的疾病、術(shù)后愈合、病毒性感染引起的疾病及各種原因所致的白細胞減少癥。該藥上市前的研究甚少，藥品上市后臨床研究主要為胎盤多肽注射液可誘導(dǎo)血管再生，能夠促進患者骨折部位長出血管及縮短皮膚愈合的時間，能減少術(shù)后感染，對改善患者血清免疫等指標具有明顯的療效[4-8]。

該藥在我院臨床科室廣泛使用，為了解胎盤多肽注射液對患者術(shù)后愈合的有效性及安全性，通過統(tǒng)計我院HIS 系統(tǒng)手術(shù)科室中胎盤多肽注射液的真實使用數(shù)據(jù)，對該藥的臨床使用真實情況作研究分析，為規(guī)范和指導(dǎo)臨床合理用藥提供參考。

表1 各年齡段患者分布（n=2153）

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用 HIS 系統(tǒng)選取 2016 年1 月～ 2019 年12月于我院出院的手術(shù)術(shù)后使用胎盤多肽注射液的2153 例患者及同期手術(shù)術(shù)后未使用該藥的32 520例患者。

1.2 監(jiān)測指標與評價內(nèi)容

依據(jù)藥品說明書提到的適應(yīng)證：用于細胞免疫功能降低或失調(diào)引起的疾病、術(shù)后愈合、病毒性感染引起的疾病及各種原因所致的白細胞減少癥。用法用量：胎盤多肽注射液（貴州泰邦生物制品有限公司，H20046260），肌內(nèi)注射或靜脈滴注，一日1次，一次4 ～8mL，10d 為一療程。其中，該藥不良反應(yīng)、禁忌、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥及老年用藥均不明確。注意事項：腎功能不全者慎用。

針對患者年齡、性別、臨床診斷、用法用量、溶媒、給藥途徑、用藥療程、不良反應(yīng)發(fā)生率及切口愈合情況等進行統(tǒng)計分析。觀察兩組患者的切口愈合情況，術(shù)后切口愈合療效評價標準：參照《外科學(xué)》第八版[9]中的切口愈合標準，分為三個等級，即甲級（愈合優(yōu)良，無不良反應(yīng)）、乙級（切口有炎癥反應(yīng)，如紅腫、硬結(jié)、血腫、積液等，但未化膿）和丙級（切口化膿，需切開引流）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0 軟件進行處理，計量資料用中位數(shù)表示；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson 分析，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人群分布

HIS 系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中共提取到術(shù)后使用該藥的患者 2153 例，其中，男 1069 例，占 49.65%，女 1084 例，占50.35%，男女比例約為1 ∶1。患者最大年齡97歲，最小年齡1 歲，中位數(shù)為44.0 歲。按照世界衛(wèi)生組織根據(jù)全球人體素質(zhì)和平均壽命提出的最新年齡分段，進一步分組及各年齡段患者分布情況見表1。

2.2 科室分布

使用量最多的手術(shù)科室為骨科和產(chǎn)科，分別占76.13% 和22.25%。見表2。其中479 例患者為產(chǎn)后使用該藥以“促進術(shù)口愈合”，但用藥后是否進行哺乳無法追蹤。

表2 各科室患者分布（n=2153）

2.3 用法用量及溶媒選擇

術(shù)后使用該藥的2153 例患者中。有19 例患者為1 ～8 歲，單次使用劑量為1 ～2mL，每天一次，占0.9%；9～97歲患者的用法用量無明顯規(guī)律，每天一次，每次劑量為4mL 的占5.2%，每次劑量為8mL 的占93.9%。所有患者的用法均為靜脈滴注，溶媒均為0.9% 的生理鹽水，見表3。

2.4 用藥天數(shù)與住院天數(shù)的相關(guān)性統(tǒng)計

用藥病例中，用藥天數(shù)最少的為1d，最長的為56d，中位數(shù)為4d。見表4。

2153 例用藥患者中，住院天數(shù)最短的為3d，最長的為675d，中位數(shù)為13d。見表5。

表3 溶媒選擇（n=2153）

表4 用藥天數(shù)分布（n=2153）

表5 住院天數(shù)分布（n=2153）

2.5 不良反應(yīng)/事件

在 2016 年 1 月～ 2019 年 12 月，我院未發(fā)生胎盤多肽注射液的不良反應(yīng)，該藥不良反應(yīng)發(fā)生率為0。

2.6 用藥患者與非用藥患者的切口愈合情況比較

使用胎盤多肽注射液的2153 例患者與不使用該藥的32 520 例患者的切口愈合情況見表6，用藥組與非用藥組切口愈合等級差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.847，P=0.065 ＞ 0.05）。

表6 用藥患者與非用藥患者的切口愈合情況[n（%）]

3 討論

從表1 可看出，使用胎盤多肽注射液最多為18 ～44 歲的青年人群，占用藥總?cè)藬?shù)的45.19%，其次為45 ～59 歲中年人群，占總?cè)藬?shù)的21.97%。由表1、2 得出，該藥用藥人群廣泛，可推廣應(yīng)用于嬰幼兒、兒童、老年人及產(chǎn)后婦女，但該藥是否可用于妊娠期、哺乳期婦女仍缺乏有效數(shù)據(jù)。

通過對胎盤多肽注射液的用法用量進行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)成人單次使用劑量8mL，靜脈滴注，每天一次，占93.52%。而兒童和老人的劑量不明確，本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，8 歲及以下兒童使用劑量臨床醫(yī)生的主觀性大，單次劑量為1mL 或2mL，9 ～18 歲少年兒童劑量成人化，為4mL 或8mL 不一，70 歲以上老人劑量較隨意，4mL 或8mL 均有發(fā)現(xiàn)。嬰幼兒劑量研究數(shù)據(jù)只有14 例，兒童劑量研究數(shù)據(jù)只有29 例，安全性有待考究，用量宜酌減。老年人劑量建議參考成人劑量。

表3 顯示，臨床選擇最多的溶媒為250mL 的生理鹽水和100mL 的生理鹽水，分別占59.45% 和37.44%。該藥使用至今未收到臨床反饋使用生理鹽水稀釋產(chǎn)生不溶物或沉淀。從目前數(shù)據(jù)來看，該藥在0.9% 氯化鈉注射液中是穩(wěn)定的，臨床可使用100、200 或250mL 的0.9% 氯化鈉注射液配制該藥，但配制后溶液穩(wěn)定性尚未找到相關(guān)實驗數(shù)據(jù)支持。是否可使用葡萄糖注射液或其他溶媒稀釋尚未找到實驗室研究數(shù)據(jù)。

該藥說明書提示用藥10d 為一療程，而表4表明，臨床的用藥療程集中在一個療程以下。使用胎肽注射液并沒有縮短術(shù)后患者的住院天數(shù)（r=0.374，P ＜0.05），說明其促進骨折愈合或縮短皮膚愈合時間的有效性尚不明確。

我院監(jiān)測到該藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為零。以“胎盤多肽”“不良反應(yīng)”和“不良事件”為檢索關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、維普等中文文獻數(shù)據(jù)庫以及Pubmed/Medline、Embase 等外文文獻數(shù)據(jù)庫僅檢索到三篇中文個案報道，一例為藥物熱[10]，一例為皮疹[11]，一例為遲發(fā)型過敏反應(yīng)[12]。

表6 的切口愈合等級比較顯示兩組患者切口愈合差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），可見使用胎盤多肽注射液并沒有減少術(shù)后感染的情況。

本研究類型為胎盤多肽注射液對手術(shù)患者術(shù)后愈合的臨床有效性的醫(yī)院集中監(jiān)測，基于真實世界研究數(shù)據(jù)，為單中心非人為干預(yù)結(jié)果研究，初步描述分析了臨床實際用藥的情況，為該藥在臨床的合理應(yīng)用提供一定的參考。

綜合上述研究數(shù)據(jù)顯示，該藥普遍適用，但胎盤多肽注射液成分復(fù)雜，基礎(chǔ)藥理仍有許多不明確之處，用藥仍需謹慎。青少年及老年人用藥劑量可參考成人劑量。我院的用法均為靜脈滴注，溶媒均選擇0.9% 氯化鈉注射液。本研究顯示該藥促進術(shù)后愈合的有效性尚不明確，療程不足或許是影響該藥有效性的因素之一。

現(xiàn)代臨床藥理研究[13]表明，胎盤多肽注射液是健康人胎盤提取物，主要成分為氨基酸、活性肽、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)脂肪酸、核酸以及各種生長因子和細胞因子等。國外研究表明[14-16]，胎盤多肽是一種小分子活性功能肽，由新鮮胎盤中8000 多種生物成分中提取，主要成分的分子質(zhì)量為3000 ～5000，然后再經(jīng)過高科技生物技術(shù)分化、提純后制作而成，胎盤多肽中存在較多的生長因子、細胞因子，可明顯改善細胞的免疫功能，能清除機體內(nèi)的自由基，防止過氧化反應(yīng)，以及促進骨髓造血細胞的生存、增殖、分化及提高生物活性。因此，臨床上多將胎盤多肽注射液應(yīng)用在腫瘤化療后以及骨折術(shù)后愈合緩慢的存在免疫功能低下的患者。我院使用人群集中在18 ～44 歲的青年人群，該年齡段人群病歷診斷上未提示存在免疫功能低下的情況，所以，我院存在濫用該藥的情況。

基于本研究的樣本量偏少，可能存在一定程度上的數(shù)據(jù)偏倚，要全面、客觀地評價胎盤多肽注射液的有效性和安全性，需要對多中心的全部使用人群、疾病類別及聯(lián)合用藥等進行深入研究與探索。