涼血化瘀方聯(lián)合抗VEGF 藥物治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床觀察

于磊，秦虹

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是全球主要致盲性眼病之一，其中濕性AMD 嚴(yán)重影響中心視力，其特點(diǎn)為視網(wǎng)膜下或脈絡(luò)膜新生血管形成[1]。目前抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物玻璃體腔注射是治療濕性AMD 的一線治療方案，極大地改善了AMD 患者的預(yù)后，但需要長期、反復(fù)的藥物注射，藥物價格昂貴，醫(yī)療費(fèi)用高，多次玻璃體腔注射，存在視網(wǎng)膜損傷、晶狀體損傷、眼內(nèi)感染的風(fēng)險。也可能發(fā)生缺血性中風(fēng)、急性心肌梗死、動脈血栓及靜脈血栓等[3]?？筕EGF 藥物應(yīng)用的最大局限在于需要反復(fù)玻璃體腔藥物注射，其并發(fā)癥的發(fā)生率雖然較低，但反復(fù)注射在一定程度上使其風(fēng)險增高。國醫(yī)大師唐由之等[4-5]應(yīng)用涼血化瘀方對濕性AMD患者治療后具有一定提高視力的作用，能使眼底出血、滲出和累積損害情況穩(wěn)定，降低不良事件發(fā)生率，是治療濕性AMD 患者較安全有效的方法。采用中藥聯(lián)合抗VEGF 藥物的治療方式，是否能達(dá)到快速起效，又能長期穩(wěn)定的治療效果，從而減少玻璃體腔注射次數(shù)，是目前研究的熱點(diǎn)。本研究主要進(jìn)一步觀察和評價涼血化瘀方聯(lián)合康柏西普注射液對濕性AMD 患者的治療效果，為臨床治療提供經(jīng)驗。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2015 年1 月—2018 年1 月在中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院確診為濕性AMD 的患者80 例（80 只眼），隨機(jī)分為觀察組40 例（40 只眼）及對照組40 例（40只眼）。觀察組隨訪過程中20 例失訪，剩余20 例(20只眼)，其中男性12 例（12 只眼），女性8 例（8 只眼），平均年齡（70.4±7.4）歲，平均病程(43.6±12.7)個月。對照組隨訪過程中22 例失訪，剩余18 例(18 只眼)，其中男性10 例（10 只眼），女性8 例（8 只眼），平均年齡（69.8±7.2)歲，平均病程(45.9±13.4)個月。2組患者性別、年齡、病程等資料方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 濕性AMD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]年齡＞50 歲，以中心視力下降、視物變形為主訴，通過眼底照相、OCT 及OCT-A 或熒光素眼底血管造影 （fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA）檢查，必要時可進(jìn)行吲哚青綠眼底血管造影檢查，明確脈絡(luò)膜或視網(wǎng)膜新生血管形成。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合濕性AMD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）接受涼血化瘀方中藥口服,經(jīng)過康柏西普注射液負(fù)荷期玻璃體腔注射的患者；（3）簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）既往做過玻璃體切割手術(shù)及光動力療法（photodynamic therapy，PDT）；（2）合并青光眼、視神經(jīng)疾?。唬?）眼部感染者；（4）屈光間質(zhì)不清，影響眼底檢查的患者；(5) 合并其他全身嚴(yán)重疾病，血糖、血壓控制不佳的患者；(6)精神疾病，不能配合治療的患者。

1.2.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) （1）發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良事件者；（2）隨訪期間接受其他內(nèi)眼手術(shù)者；（3）全身病影響本病繼續(xù)治療者；（4）不能按時隨訪用藥者。

1.2.5 再注射指征[2]因濕性AMD 導(dǎo)致最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）下降2 行或5 個字母或任何方向OCT 顯示視網(wǎng)膜厚度增加100 μm。

1.3 治療方法

對照組：予玻璃體腔注射康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司，批次：20140112）治療，每個月注射1 次，連續(xù)注射3 個月。3 次注射后，根據(jù)按需治療方案(pro re nata，PRN)原則決定是否再次玻璃體腔注射治療。

觀察組：玻璃體腔注射康柏西普注射液，每個月1 次，連續(xù)注射3 個月負(fù)荷量后，予國醫(yī)大師唐由之經(jīng)驗方?jīng)鲅龇娇诜?，主要組成：生蒲黃15 g、姜黃15 g、女貞子15 g、當(dāng)歸15 g、川芎15 g、丹參15g，大薊10 g、小薊10 g、茜草10 g、生黃芪10 g、生側(cè)柏葉10 g、枸杞子10 g、川牛膝10 g、三七10 g。根據(jù)患者辨證分型，以涼血化瘀方為基礎(chǔ)方劑進(jìn)行加減：脾氣虛弱者加炮姜炭6～10 g；舌苔白膩濕重者加蒼術(shù)10 g；舌苔黃膩濕熱重者加蒼術(shù)10 g、黃柏10 g、薏苡仁30 g；左關(guān)脈弦旺有力者加白頭翁12 g、秦皮12 g；左寸脈浮旺有力者加玄參15 g、生地黃15 g；右關(guān)脈實(shí)、大便干結(jié)者加大黃10 g。（所有中藥材由中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院中藥房提供），每日1 劑，分2 次水煎服,連續(xù)口服3 個月。

手術(shù)方法： 術(shù)前術(shù)眼常規(guī)點(diǎn)左氧氟沙星滴眼液3 d。眼球表面麻醉后進(jìn)行常規(guī)消毒，開瞼器開瞼后，于角鞏膜緣后3.5～4.0 mm 處垂直鞏膜向睫狀體平坦部進(jìn)針，緩慢注射康柏西普注射液0.05 ml（0.5 mg）。注射完畢后拔出針頭，使用無菌棉簽壓迫穿刺處防止藥物返流。

1.4 觀察指標(biāo)及檢查方法

分別于治療前和負(fù)荷期治療后1 個月、6 個月、12 個月檢查BCVA、視網(wǎng)膜中央厚度（central retinal thickness，CRT），統(tǒng)計12 個月期間的黃斑水腫復(fù)發(fā)時間及玻璃體腔注藥次數(shù)。

1.4.1 BCVA 采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測，矯正后經(jīng)LogMAR 轉(zhuǎn)換。

1.4.2 CRT 采用德國蔡司公司OCT 對患眼黃斑區(qū)進(jìn)行掃描，測量CRT 并記錄數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計數(shù)據(jù)的處理以及分析，計量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用兩樣本獨(dú)立t 檢驗，組間比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組BCVA 比較

治療后1 個月，2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-1.622，P=0.114）。治療前后比較，觀察組(t=11.297，P=0.000)，對照組(t=12.524，P=0.000)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

治療后6 個月，2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.134，P=0.040）。治療前后比較，觀察組(t=12.783，P=0.000)，對照組(t=13.461，P=0.000)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

治療后12 個月，2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.396，P=0.694）。治療前后比較，觀察組(t=12.974，P=0.000)，對照組(t=13.496，P=0.000)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.2 2 組CRT 的比較

治療后1 個月，2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.100，P=0.921）。治療前后比較，觀察組(t=11.227，P=0.000)，對照組(t=12.576，P=0.000），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表1 2 組治療前后BCVA 比較（）

表1 2 組治療前后BCVA 比較（）

注：* 與對照組比較，P＜0.05；# 與治療前比較，P＜0.05；BCVA 最佳矯正視力

治療后6 個月，2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.068，P=0.046）。治療前后比較，觀察組（t=-18.392，P=0.000），對照組(t=-17.917，P=0.000)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

治療后12 個月，2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.094，P=0.926）。治療前后比較，觀察組（t=12.694，P=0.000），對照組（t=11.339，P=0.000），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 2 組患者治療前后CRT 比較（）

表2 2 組患者治療前后CRT 比較（）

注：* 與對照組比較，P＜0.05；# 與治療前比較，P＜0.05；CRT 視網(wǎng)膜中央厚度

2.3 術(shù)后12 個月內(nèi)黃斑水腫復(fù)發(fā)情況

觀察組為（85.7±18.1）d，對照組為（53.7±12.3）d，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.301，P=0.000）。

2.4 術(shù)后12 個月內(nèi)玻璃體腔注射次數(shù)

觀察組（4.3±1.7）次，對照組（6.7±2.1）次，2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.889，P=0.000）。

3 討論

對于50 歲以上的人群，AMD 被視為是嚴(yán)重影響中心視力的眼底疾病。最近對亞洲人群AMD 患病率的流行病學(xué)的回顧性分析和Meta 分析[6]顯示，在40～79 歲之間，早期和晚期AMD 患病率分別為6.80%和0.56%。濕性AMD 的治療方法有視網(wǎng)膜激光光凝、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?、PDT、藥物治療和手術(shù)治療，其中由于抗VEGF 的藥物療法可有效改善患者視力，因此成為目前治療的一線方案?？蛋匚髌兆⑸湟簩儆谌诤系鞍譑H902 由人VEGF 受體1(VEGFR1，F(xiàn)lt-1)中的免疫球蛋白樣區(qū)域2，和VEGF 受體2(VEGFR2，KDR)中的免疫球蛋白樣區(qū)域3 和4 與人的免疫球蛋白Fc 片斷經(jīng)過融合而成(FLTd2／KDRd3，d4-Fc)，相對分子相對質(zhì)量為142×103[7]。2013 年11 月22 日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的康柏西普注射液正式上市使用[8]。根據(jù)AMD 治療指南[2]，每個月注射液1 次，連續(xù)3 個月，此后根據(jù)視力及光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、光相干斷層掃描血管成像術(shù)(angiography optical coherence tomography，OCTA)等檢查決定是否需要進(jìn)行重復(fù)玻璃體腔注射治療。其應(yīng)用的最大局限在于需要反復(fù)玻璃體腔藥物注射，藥物價格高，玻璃體腔藥物注射是一種有創(chuàng)治療，其并發(fā)癥的發(fā)生率雖然較低，但反復(fù)注射在一定程度上使其風(fēng)險增高。此外，在新生血管性眼病中，多存在血眼屏障的破壞，眼內(nèi)注射的抗新生血管藥物難免與全身系統(tǒng)接觸，可能引發(fā)心腦血管意外的發(fā)生。

國醫(yī)大師唐由之研究員[4]經(jīng)多年臨床實(shí)踐總結(jié)，認(rèn)為濕性AMD 于本虛標(biāo)實(shí)，患者年老肝腎已虛，本病患者多以陰虛為甚，陰虛則生內(nèi)熱，虛熱上擾脈絡(luò)，燔灼血液而致血瘀，加之老年人自身氣血虛弱，脈道不充，氣血運(yùn)行無力，內(nèi)熱燔灼血液加重了這種狀態(tài)，更易血瘀，故本病屬虛實(shí)夾雜證，肝腎陰虛為本，虛火灼絡(luò)為標(biāo)，因此采用補(bǔ)氣滋陰、涼血化癖之法，用藥時需注意補(bǔ)而不膩、涼而不滯，處方?jīng)鲅龇?。該方以生蒲黃、姜黃、女貞子為君藥，滋補(bǔ)肝腎、涼血活血。以大薊、小薊、生黃芪、枸杞子為臣藥，益氣養(yǎng)陰、涼血活血。以丹參、川芎為佐使藥，行氣活血止血、引藥入絡(luò)。諸藥合用，奏涼血化癖、滋陰行血之效，使癖血得除，氣津得復(fù)。唐由之等[4-5]采用中藥涼血化瘀方對濕性AMD 患者治療后具有一定提高視力的作用，使眼底出血、滲出和累積損害情況穩(wěn)定，降低不良事件發(fā)生率，是治療濕性AMD 患者較安全有效的方法。

中藥在濕性AMD 治療中有其獨(dú)特的作用，臨床效果顯著，康柏西普注射液也有其明確的臨床效果。本研究中觀察組及對照組經(jīng)過初始的康柏西普注射液玻璃體腔藥物注射負(fù)荷期后，2 組的BCVA、CRT 在治療后各時間較術(shù)前基線水平均有所提高，具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明了康柏西普注射液治療濕性AMD，對于視力的改善，減輕視網(wǎng)膜中心厚度有明確的作用，與已往的多數(shù)研究結(jié)論一致。中藥治療AMD 的臨床隨機(jī)對照試驗[9]（randomized controlled trial，RCT）文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，試驗設(shè)計規(guī)范性有待提高，缺乏科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行拇髽颖狙芯?，結(jié)果不可信。觀察組在負(fù)荷期治療后應(yīng)用涼血化瘀方，連續(xù)服用3 個月，觀察組與對照組在6 個月時最佳矯正視力及CRT 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明觀察組較對照組視力有一定改善，中西醫(yī)聯(lián)合治療促進(jìn)了黃斑病灶中出血、滲出的吸收，減輕視網(wǎng)膜中心水腫有一定的作用。隨訪12 個月時2 組的視力及CRT 厚度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮2 組治療后視力及CRT 厚度改變符合再次抗VEGF 治療標(biāo)準(zhǔn)而接受了康柏西普注射液玻璃體腔注射，從隨訪期間注射次數(shù)及黃斑水腫復(fù)發(fā)時間進(jìn)行評價，觀察組平均需要4.2 次抗VEGF 治療，CRT 厚度維持穩(wěn)定期為85.7 d，而對照組需要6.7 次，維持期為53.7 d，觀察組優(yōu)于對照組，表明觀察組對于穩(wěn)定視力、抑制視網(wǎng)膜層間及視網(wǎng)膜下積液、控制病變的進(jìn)展有一定的作用，隨訪中無不良事件發(fā)生。

綜上所述，濕性AMD 采取中西醫(yī)聯(lián)合治療方式，康柏西普注射液玻璃體腔注射能夠有效抑制脈絡(luò)膜新生血管 （choroidal neovascularization，CNV）、減輕黃斑水腫，達(dá)到快速，有效的治療效果，中藥獨(dú)特的藥理作用，對于保護(hù)視細(xì)胞，穩(wěn)定和提高視力，阻止病情的復(fù)發(fā)，瘢痕的修復(fù)，尤其對出血及滲出的吸收有一定作用，同時能夠整體調(diào)整人體的機(jī)能，采取中西醫(yī)聯(lián)合治療方式，在抗VEGF 藥物治療的基礎(chǔ)上，運(yùn)用涼血化瘀方達(dá)到穩(wěn)定CNV 病灶，抑制黃斑水腫復(fù)發(fā)，能夠減少玻璃體腔注藥次數(shù)，減少因玻璃體腔藥物注射引起的并發(fā)癥發(fā)生的機(jī)率，減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)。有學(xué)者[10]通過文獻(xiàn)檢索，認(rèn)為中藥聯(lián)合雷珠單抗治療濕性AMD 可能具有潛在的優(yōu)勢，但是由于符合納入文獻(xiàn)的數(shù)量不足、整體質(zhì)量偏低、樣本量少、治療周期或隨訪窗短等局限,目前尚無法得出充分的證據(jù)說明聯(lián)合中藥治療濕性AMD 的優(yōu)效性和安全性。本研究隨訪過程中觀察組20 例失訪，對照組22 例失訪，其中患者因個人原因未能按方案時間復(fù)查及治療為失訪的主要原因，與試驗設(shè)計時未充分考慮患者復(fù)診的方便性及地域性有關(guān)。2組病例數(shù)較少，僅對涼血化瘀方聯(lián)合康柏西普注射液治療濕性AMD 的有效性和安全性進(jìn)行初步觀察，還需要高質(zhì)量、大樣本、多中心的臨床試驗加以驗證。