丁苯酞注射液聯合抗血小板藥物治療對輕型卒中的臨床療效及卒中復發風險影響的探究

田文琪， 王健健， 王麗華

輕型卒中臨床多指NIHSS評分≤3分或≤5分的急性缺血性卒中[1]，是我國最常見的卒中類型，約占腦缺血事件的46.4%[2]。雖然其臨床癥狀輕微，但是有研究發現輕型卒中90 d卒中復發風險高達18%[3]。國內外臨床指南均推薦輕型卒中患者及時接受抗血小板治療，抗血小板藥物在輕型卒中的二級預防中扮演重要的角色。丁苯酞目前被廣泛在臨床中治療急性缺血性腦卒中，但是它在輕型卒中療效的研究較少，本研究旨在探究丁苯酞注射液聯合抗血小板藥物治療輕型卒中的臨床療效以及對卒中復發的影響。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象 收集2018年7月至2019年7月哈爾濱醫科大學附屬第二醫院卒中中心收治的輕型卒中患者的臨床數據，共95例，其中丁苯酞+抗血小板治療組(聯合治療組)45例，抗血小板治療組(對照組)50例。

入組標準：①患者診斷為急性腦梗死，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標準，影像學檢查證實有急性腦梗死病灶；②入院時NIHSS評分≤3分，發病至入院時間≤24 h；③患者首次發病，或既往有卒中病史，但是無明顯后遺癥(mRS評分≤2分)；④患者年齡≥18歲，性別不限；⑤患者信息資料完整：包括年齡、性別、既往病史、實驗室及影像學檢查資料，神經系統評分：入院時mRS評分、NIHSS評分、BI，患者發生的不良反應及是否卒中復發。

排除標準：①有腦出血或其他病理性腦病患者；②短暫性腦缺血發作患者；③此次發病接受溶栓治療(靜脈或動脈)或機械性取栓治療患者；④合并有嚴重心、肝、腎等臟器功能不全患者；⑤合并有嚴重精神障礙患者及癡呆患者；⑥妊娠及哺乳期婦女。

1.2 研究對象基線資料 收集所有入組患者的基本信息如：年齡，性別。入組患者腦血管病的危險因素：高血壓，糖尿病，冠心病病史，記錄本次入院是否存在高脂血癥/血脂異常(患者入院后空腹靜脈血中總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯升高，或高密度脂蛋白膽固醇降低即認為存在高脂血癥/血脂異常)，吸煙史，卒中病史。根據頭顱MRA判斷患者是否存在顱內血管狹窄或閉塞，根據頭顱MRI將此次患者新發腦梗死病灶依據顱內血管供血區的分布分為前循環腦梗死及后循環腦梗死。記錄患者入院時的臨床癥狀，對患者進行基本的體格檢查及神經系統檢查，記錄患者入院時mRS評分，NIHSS評分，Barthel指數。

1.3 分組方法及用藥 對照組(抗血小板治療組)：發病24 h內給予雙聯抗血小板治療(阿司匹林100 mg qdpo，氯吡格雷75 mg qdpo，氯吡格雷首劑300 mg)持續21 d，然后變為單抗治療(氯吡格雷75 mg qdpo)，相同劑量的他汀類藥物口服。

聯合治療組(丁苯酞+抗血小板治療組)：在對照組基礎上在發病48 h內給予丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041)(25 mg，bidivgtt，每次用藥時間不小于50 min，兩次用藥間隔不小于6 h)治療14 d。

兩組患者均接受靜脈滴注改善腦循環及保護腦組織制劑藥物7 d，對入組患者的腦血管病危險因素進行積極糾正，如：高血壓患者積極控制血壓，糖尿病患者積極糾正血糖異常等，使相關指標控制在正常水平。

1.4 觀察指標 ①治療14 d后患者mRS評分，NIHSS評分，Barthel指數，患者治療后臨床癥狀是否改善，以及治療過程中出現的不良反應等。②治療后1 m、3 m、6 m患者mRS評分，NIHSS評分，BI改變情況以及出現的不良反應等。③治療后1 m、3 m、6 m患者是否腦卒中復發。

腦卒中復發事件指：在隨訪期間內，患者頭顱CT或MRI證實出現新發腦缺血灶或出血灶，且符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》或《中國腦出血診治指南2014》標準的腦卒中事件。

2 結 果

2.1 基線資料比較 比較兩組患者的年齡、性別、腦血管病危險因素(高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙史、卒中病史)以及入院時mRS評分、NIHSS評分、BI以及腦梗死前后循環供血區的分布，結果顯示差異無統計學意義(P>0.05)，表示兩組資料具有可比性(見表1)。

2.2 治療后神經功能恢復情況的比較 兩組患者在治療過程中及6 m的隨訪中均無不良反應事件發生。兩組患者治療后14 d、1 m、3 m、6 m mRS評分、NIHSS評分、BI均較入院時有顯著變化(P<0.05)(見表2)。且聯合治療組1 m、3 m、6 m mRS評分顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(見表3)。

2.3 治療后卒中復發情況的比較 比較兩組患者1 m，3 m，6 m卒中復發情況。結果顯示：聯合治療組3 m、6 m卒中復發人數顯著少于對照組，差異具有統計學意義(P值均<0.05)，且卒中復發事件均為缺血性卒中(見表4)。

2.4 影響卒中復發的多因素分析 將治療后3 m、6 m卒中復發分別作為因變量，自變量為年齡、性別(0=女性，1=男性)、高血壓(0=無，1=有)、糖尿病(0=無，1=有)、高脂血癥(0=無，1=有)、吸煙史(0=無，1=有)、既往卒中病史(0=無，1=有)及使用丁苯酞(0=用藥，1=用藥)。結果顯示：年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、既往卒中病史與3 m、6 m輕型卒中患者卒中復發無顯著相關性，使用丁苯酞治療是降低輕型卒中治療后3 m、6 m卒中復發的獨立保護性因素(見表5、表6)。

表1 兩組基線資料比較

表2 治療后14 d、1 m、3 m、6 m神經功能恢復情況與入院時的比較

表3 兩組患者治療后神經功能情況的比較

表4 兩組患者復發情況的比較

表5 影響3 m卒中復發的多因素分析

表6 影響6 m卒中復發的多因素分析

3 討 論

輕型卒中最顯著的特點是高復發率，EXPRESS研究表明對輕型卒中患者早期干預可降低卒中復發風險高達80%[4]，2018年《美國AHA/ASA急性缺血性卒中患者早期管理指南》[5]與《2019年中國腦血管病臨床管理指南》[1]均推薦對輕型卒中患者及時給予抗血小板治療，但是接受標準抗血小板藥物治療的輕型卒中患者仍有卒中復發，丁苯酞是一種具有多靶點的神經保護藥物，它可以通過舒張缺血區腦血管、增加缺血區腦組織血流量、促進新生血管形成等方面發揮其療效[6，7]。本研究探索了丁苯酞氯化鈉注射液對輕型卒中的神經功能恢復以及卒中復發的影響。

本研究納入的輕型卒中患者NIHSS評分≤3分，該項標準與CHANCE研究相同。實驗中涉及了mRS評分、NIHSS評分和Barthel指數，目的是全面評估患者的生活自理能力及神經功能。NIHSS評分用于評價患者的病情嚴重程度，mRS及Barthel指數用于評價患者的預后狀況。Barthel指數通過患者完成日常生活中特定任務來評分，雖然量表更細化，但是僅包含運動方面的內容。輕型卒中患者除了表現為運動功能障礙外，還有言語障礙，感覺異常，認知障礙，凝視，視野缺損，頭暈等，故本研究也應用mRS評分更全面的評估輕型卒中患者的預后。

在14 d、1 m、3 m、6 m，聯合用藥組和對照組患者的mRS評分，NIHSS評分，BI均優于治療前。說明兩種治療方法對輕型卒中均有顯著療效。且聯合用藥組無患者出現不良反應，說明丁苯酞聯合抗血小板藥物治療在輕型卒中應用的安全性。聯合用藥組1 m，3 m，6 m mRS評分與對照組相比顯著降低，說明聯合治療組患者神經功能恢復效果優于單獨使用抗血小板藥物治療組。這可能是由于丁苯酞可以在抑制血小板聚集、抗血栓形成以及抑制炎癥等方面協同抗血小板藥物發揮作用[8～10]。丁苯酞也可能在改善輕型卒中患者腦缺血部位的血液循環以及保護血腦屏障及等方面發揮其神經保護作用[11，12]。多項臨床研究結果也支持丁苯酞可改善急性腦梗死患者的神經功能[13]。在本研究中，聯合用藥組14 d mRS評分與對照組相比無顯著差異，而張偉平等的研究表明丁苯酞治療14 d后患者mRS評分顯著優于對照組[14]?？赡苁怯捎谒脑囼炄虢M患者NIHSS評分為4至20分，與本研究入組的患者NIHSS評分≤3分不同。輕型卒中患者的神經功能受損程度較輕可能是聯合治療組14 d mRS評分與對照組相比改善不顯著的原因。由此我們推測丁苯酞對急性腦梗死的療效應該根據患者病情輕重程度進行區分，不應一概而論，這個結果也從側面說明了本研究的意義。

有效預防卒中復發是輕型卒中二級預防的關鍵任務。CHANCE研究結果顯示接受標準抗血小板治療可以降低輕型卒中90 d卒中復發風險[15]，延長CHANCE研究人群的隨訪周期后，結果表明標準抗血小板治療對降低卒中復發風險的影響可持續至隨訪1 y[16]。雖然上述兩項研究均肯定了標準抗血小板藥物治療對減少卒中復發的積極影響。但是在本研究的結果表明丁苯酞聯合抗血小板治療組3 m、6 m卒中復發的人數與標準抗血小板藥物治療相比顯著降低，進一步說明了丁苯酞對減少卒中復發的影響。聯合治療組1 m未出現卒中復發事件，而對照組有5人卒中復發，可能是由于本研究樣本量較少導致在1 m兩組患者卒中復發率無顯著差異。Yaghi等發現腦血管條件和腦卒中關系密切[17]，有學者發現丁苯酞可以減輕缺血后的腦血管損傷，保持血管完整性并建立側枝循環[10]。我們推測丁苯酞可能通過改善輕型卒中患者的腦血管狀態減少輕型卒中復發，但是其具體作用機制仍有待深入研究。

本研究對于輕型卒中復發的影響因素進行探究，結果顯示：年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、卒中病史與3 m及6 m輕型卒中復發未見顯著相關性。羅名雅等對輕型卒中患者的隨訪時間為18 m，她的研究結果也未發現高血壓、糖尿病、血脂異常和吸煙史等危險因素與輕型卒中復發相關[18]。雖然在本研究中高血壓，糖尿病、高脂血癥、吸煙史與輕型卒中復發未見獨立相關性，但是對已發生腦卒中的患者我們還是要積極糾正相關危險因素。腦血管病危險因素的控制情況與輕型卒中復發的相關性有待進一步的研究。我們的研究結果顯示使用丁苯酞是降低3 m和6 m輕型卒中復發的獨立保護性因素，這個結果與聯合用藥組3 m和6 m輕型卒中復發人數顯著少于對照組保持一致，說明了在發病早期應用丁苯酞藥物治療對減少卒中復發的重要性。

本研究隨訪周期為6 m，結果顯示丁苯酞在6 m仍可對輕型卒中患者有積極的影響，關于丁苯酞對輕型卒中患者的遠期影響仍需要更長的隨訪時間。在這項研究中，聯合治療組患者僅用丁苯酞注射液治療14 d，用藥劑量單一，缺乏不同劑量、劑型(丁苯酞軟膠囊)與不同用藥時間對輕型卒中的療效比較。

本研究結果顯示丁苯酞注射液聯合而抗血小板藥物治療可以顯著改善輕型卒中患者的神經功能，且聯合使用丁苯酞治療對輕型卒中患者神經功能的改善效果體現在治療后1 m，并且可持續至6 m。而且輕型卒中患者在發病早期聯合使用丁苯酞注射液不僅可以降低3 m和6 m的卒中復發風險，而且使用丁苯酞是降低卒中復發的獨立保護性因素。希望未來有更多的關于丁苯酞對輕型卒中療效的研究，為丁苯酞對輕型卒中的治療提供最佳的治療方案。