21例抗GABABR腦炎的臨床特征分析

馮雪丹， 于莎莎， 李 陽， 張玉婧， 王懷璐

抗γ-氨基丁酸B受體(γ-aminobutyric acid-B receptor，GABABR)是一種G蛋白偶聯的跨膜蛋白，激活后引起鉀離子通道開放，使神經元發生超極化，產生抑制效應[1]，該受體廣泛分布在邊緣葉、基底核、小腦等處。抗GABABR腦炎是由于體內產生了針對GABABR的特異性抗體，導致GABA不能正常發揮神經抑制作用，通常表現為以癲癇發作、記憶力減退、精神行為異常、意識障礙為主要特征的邊緣性腦炎癥狀[2]。自2010年由Lancaster等[3]首次報道抗GABABR腦炎以來，東西方國家陸續有病例報道。該型腦炎在臨床并不常見，我們總結該類疾病患者臨床特點及治療轉歸為臨床醫生對該疾病的認識、診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集北京豐臺右安門醫院神經內科2012年10月至2018年12月連續收治的21例抗GABABR腦炎住院患者的臨床資料，診斷依據參考2016年Lancet Neurology發表的自身免疫性腦炎診斷標準[4]以及《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[5]，回顧性分析該組病例的臨床特點、實驗室檢查(血、腦脊液)、腦電圖、頭顱MRI和胸部CT等輔助檢查，治療方案及患者的病情轉歸。

1.2 抗GABABR抗體檢測 應用間接免疫熒光染色試劑盒(歐蒙公司，德國，FAII2d-6)檢測抗GABAB受體、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、接觸蛋白相關樣蛋白-2(CASPR2)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體、富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白(LGI1)等抗體。

1.3 臨床治療和隨訪 臨床治療方案主要采用免疫治療及抗癲癇、感染、躁動等對癥支持治療。一線免疫治療包括糖皮質激素和靜注人免疫球蛋白(IVIg)，具體方案參照《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[5]。

所有病例通過門診復診或電話隨訪，隨訪時間3～30 m，中位時間16 m。采用Rankin量表 (modified Rankin scale，mRS)[6]評價其生活能力狀態。mRS評分≤2分定義為預后良好，mRS評分≥3分定義為預后不良。患者在癥狀好轉或者穩定2 m以上重新出現癥狀，或者癥狀加重(mRS評分增加1分以上)定義為復發。

1.4 統計學處理 本研究為描述性研究。計量資料以中位數(四分位間距)表示，計數資料以例數或百分比(%)表示。

2 結 果

共診斷21例患者，中位年齡為57(11～77)歲，其中男性14例，女性7例。所有患者均有邊緣性腦炎表現，血清及腦脊液抗GABABR抗體檢測均陽性。

2.1 臨床表現 ①前驅癥狀：發病前 2 w內出現前驅癥狀者7例，其中出現頭痛3例、感冒2例、中耳炎1例，發熱1例。②起病形式：除1例以左上肢麻木無力起病、2例以精神行為異常起病外，其余18例均以癲癇發作起病。③臨床表現：包括癲癇、認知障礙、精神行為癥狀、語言障礙/緘默、睡眠障礙、意識障礙、共濟失調、不自主運動及自主神經功能障礙(見表1)。從臨床癥狀出現到確診中位時間為31 d(9～190 d)。④合并腫瘤情況：9例經病理活檢確診為肺癌，其中8例為小細胞肺癌，1例為肺大細胞神經內分泌癌。從臨床癥狀出現到確診腫瘤中位時間為13 w(8～25 w )。

2.2 實驗室檢查 所有患者在免疫治療前進行腰椎穿刺檢查，其中3例顱壓升高(200～330 mmH2O，1 mmH2O=0.00098 kPa)，8例腦脊液白細胞升高[(8～275)個/mm3，正常值≤8個/mm3]，7例蛋白升高[(46～291)mg/dl，正常值8～43mg/dl]；所有患者均行血清及腦脊液抗GABABR抗體檢測，21例患者血清及腦脊液均陽性；全部行針對細胞內抗原抗體檢測，5例陽性(24%)，分別是1例血清及腦脊液抗Hu均陽性；3例血液抗Hu陽性，腦脊液陰性；1例血清及腦脊液抗Hu抗體弱陽性伴血及腦脊液抗SOX1強陽性(見表2)。

2.3 腦電圖檢查 21例患者中有14例行腦電圖檢查，其中重度異常3例，中度異常2例，輕度異常5例，界限腦電圖2例，正常2例。多表現為局灶性或彌漫性慢波，以額顳葉多見，3例伴異常癲癇樣放電(見表2)。

2.4 影像檢查 21例患者18例行頭MRI檢查，影像顯示異常者12例(12/18)。頭MRI異常表現為DWI、T2WI、FLAIR序列異常信號，其中顳葉內側(包括海馬)7例，額頂葉1例，腦室旁1例，枕葉2例，胼胝體1例，半卵圓中心1例(見表2)。肺部CT檢查發現肺部占位5例，肺門縱隔淋巴結腫大4例。

2.5 治療及隨訪結果 21例中共17例給予一線免疫治療，4例未進行免疫治療。接受免疫治療的患者，除3例顯示治療無效外，其他患者均治療反應良好。其中12例聯合使用激素及丙種球蛋白，3例單獨使用丙球，2例單獨使用激素，2例加用嗎替麥考酚酯，10例(53%)入住重癥監護室，9例使用呼吸機輔助通氣，使用呼吸機支持的中位時間為288 h (24～864 h)。在9例合并肺癌的患者中，5例接受了化療伴(不伴)放療。

出院后門診復診或電話隨訪，其中預后良好11例，包括3例肺癌化療后患者；預后不良1例；死亡9例，其中7例確診為肺癌。死亡原因分別是：肺部感染4例，心力衰竭1例，癲癇持續狀態2例，死因不明2例。4例經歷復發，復發時間分別是16 w、12 w、116 w、32 w。不伴腫瘤的腦炎患者遺留記憶力障礙4例，癲癇發作3例，死亡3例(未明確腫瘤診斷)(見表2)。

表1 21例抗GABAB受體腦炎患者的臨床表現

表2 21例抗GABAB受體腦炎患者的化驗檢查及治療轉歸

3 討 論

抗GABABR腦炎多發生于中老年男性患者，早期最突出的特征是各種類型的癲癇發作和神經精神癥狀，抗癲癇藥通常無效但對免疫治療有反應，癲癇發作與疾病活動性有一定的關聯[3，7]。各種神經精神癥狀多表現為性格改變(焦慮、抑郁、狂躁)、近事記憶減退、精神行為異常、意識障礙、睡眠障礙等[2，3，5，7]。當累及腦干、小腦等部位時，患者可表現為眼陣攣-肌陣攣綜合征、共濟失調、舞蹈病、腦干腦炎的癥狀[2，8～10]等。與以往報道一致，本組21例患者均有癲癇發作，大部分表現為全身強直陣攣發作，少數為精神運動性發作，大多數很快進展為癲癇持續狀態。本組病例精神行為異常表現為焦慮、抑郁、易激惹、躁狂、幻覺等，程度較抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎患者輕且持續時間短，躁狂、攻擊行為也較少發生。病例7出現小腦性共濟失調癥狀，與GABABR分布于小腦有關[9]。病例14先天 “語言發育遲緩”，其與抗GABABR腦炎的相關性，以及該病是否存在基因易感性需進一步證實。同既往報道一致，該病在發病前無明確感染史，可存在前驅癥狀，如頭痛、類流感樣癥狀[11]。病例16在發病前3 d有外傷史，外傷與該病的關系尚不確定。

抗GABABR腦炎患者約一半以上合并腫瘤，多為小細胞肺癌[2～5，7，12]，也有其他腫瘤如胸腺瘤[10]、食管癌[2]、黑色素瘤[9]等。腫瘤通常在本病發生半年內發現，患者因合并不同腫瘤出現不同癥狀[2，3]。本組病例最終確診9例(42.9%)合并肺癌，其中病例1為肺大細胞神經內分泌癌，其余均為小細胞未分化癌。7例為出院后確診，確診時間均在發病后半年內。因此應對所有抗GABABR腦炎患者進行隨訪并鼓勵患者及時行腫瘤篩查，尤其是發病半年內的腫瘤篩查極其重要。

抗GABABR腦炎患者腦脊液常規生化檢查可顯示非特異性炎性變化，如白細胞、蛋白質水平增高及免疫球蛋白IgG升高。本組患者顱內壓升高3例，腦脊液常規及生化檢查異常者17例，提示炎癥在抗GABABR腦炎發病機制中起重要作用。腦脊液和(或)血清中發現GABABR抗體是確診本病的特異性指標[5]。血清檢測GABABR抗體假陽性率低但假陰性率較高[7]，而腦脊液檢測比血清檢測能更好地預測臨床復發[2]。本組所有患者腦脊液和血清中均檢測出抗GABABR抗體，腦脊液抗體滴度高于、等于或低于血清。抗GABABR腦炎常與其他副腫瘤性自身免疫性抗體疊加存在。當存在細胞內抗原抗體時，即使抗體滴度較低，患者也常合并腫瘤，免疫治療效果一般不佳[4，13，14]。研究顯示抗Hu抗體是本病中最常見的疊加抗體，與小細胞肺癌有強關聯[11，12，14]。在本組病例也如此，5例合并抗Hu抗體陽性患者中4例合并肺癌，病情嚴重并死亡。另外1例抗Hu、SOX1抗體多重陽性的患者病情相對較輕，出院后一直未行腫瘤篩查。

既往報道中大約2/3的病例在磁共振T2加權相和FLAIR相上顯示單側或雙側顳葉、海馬高信號，有些患者頭顱MRI表現為非特異性改變或正常[3，7]。本組中約半數患者頭MRI有異常信號，最易受累的部位為顳葉海馬、額頂葉次之。該疾病患者腦電圖通常顯示單側或雙側前顳葉的慢波和(或)癲癇樣放電[3，7]，本組病例腦電圖檢查結果基本同既往報道。

有研究顯示，抗GABABR腦炎患者接受免疫治療后，約90%的神經功能缺損癥狀好轉，對治療有效的患者中約50%的患者神經精神等癥狀可以完全恢復，但也有約20%的病例會復發[13]。大多數患者不需要長期抗癲癇治療，免疫治療是控制和防治癲癇發作的重要治療措施。肺部感染是重癥病例的嚴重并發癥，患者因同時合并中樞性低通氣，極易引發呼吸衰竭。由于肺部感染、癲癇發作及使用鎮靜藥物等因素，本研究約 2/3患者出現不同程度的意識水平下降，約半數的患者入住重癥監護室。無論合并腫瘤與否，接受一線免疫治療的17例患者大部分對治療反應良好。出院后隨訪患者預后出現兩極分化：5例患者完全恢復，其中包括1例小細胞肺癌化療后的患者；6例存在輕至中度神經功能障礙，包括輕度的認知功能障礙、精神行為異常、癲癇；1例重度神經功能障礙；9例死亡。復發4例，其中1例在出院后3 y經歷了復發。總結本組病例的臨床預后，不伴腫瘤的患者預后良好，無明顯或輕度后遺癥；合并腫瘤的患者大部分病情嚴重、預后不良，死亡率高，抗腫瘤不及時和腫瘤并發癥都可能是造成死亡的原因。

總之，對于表現為邊緣性腦炎癥狀的患者或新發不明原因性癲癇的患者，應及時進行血清和(或)腦脊液抗GABABR抗體檢測，以確診是否為抗GABABR腦炎并及時采取免疫治療。不論是否合并腫瘤，多數患者對免疫治療反應良好。不伴腫瘤的患者經免疫治療后一般預后較佳，合并腫瘤的患者通常預后較差。對于確診抗GABABR腦炎的患者，應及時篩查合并腫瘤情況，對合并腫瘤者及時給予抗腫瘤治療，避免腫瘤相關的嚴重并發癥。