N末端-前B型腦鈉肽與急性腦梗死病因、神經功能缺損嚴重度及預后的相關性分析

沙 霞， 莊建華， 祝 濱， 胡 穎， 陳 蕾， 徐明然， 王 璐

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是具高致死致殘率的血管性疾病，病因繁雜，以老年人為高發群體，但近年流行病學報道ACI的發病人群有年輕化趨勢。對ACI患者，迅速預測病因是開展臨床救治的關鍵之一，于預后至關重要[1，2]。有研究指出，ACI許多常見的危險因素，如高血壓、房顫等均可引起心功能改變，并影響ACI病情[3，4]。N末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)則是腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)激素原分裂后的N端片段，具半衰期長、濃度高、敏感性強、易檢測等特點，當前多見其在心血管疾病中的研究，是敏感的心功能標志物[5，6]。但關于NT-proBNP作為腦血管疾病的生物學指標研究尚存欠缺，基于此，現采集資料并擬通過前瞻性對照病例分析研究探討NT-proBNP與ACI病因、神經功能缺損嚴重度及預后的相關性，為急性腦梗死的臨床干預提供參考依據，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為本院自2017年1月～2019年4月收治的ACI患者。按納入、排除標準選取80例ACI患者作為ACI組；另同時選取選取同期在本院接受健康體檢的40例健康志愿者作為對照組，采集兩組一般資料。研究通過醫院倫理委員會審核。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》[7]中ACI診斷標準，并有明確頭顱CT或MRI檢查結果佐證；(2)臨床資料完整無缺失；(3)起病至入院時間<48 h，血樣本采集時間為ACI后24～48 h內；(4)病患或(和)家屬知曉研究內容并自愿簽署研究知情同意書。

排除標準：(1)既往有診斷明確的心臟疾病病史；(2)合并肝腎功能不全；(3)合并重度貧血及惡性腫瘤疾病患者；(4)合并自身免疫性疾病。

1.3 方法 (1)一般資料采集：查閱病歷資料或體檢記錄采集患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、基礎疾病(高血壓、糖尿病、高脂血癥)；并參照急性卒中治療Org10172試驗(Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST分型試驗)病因分型統計病因，依據心臟超聲等影像學檢查結果分別記錄室間隔厚度增厚、左房內徑增大、左室舒張功能異常、左室收縮功能異常病例。(2)NT-proBNP檢測：所有患者均采集入院(發病24～48 h內)血標本檢測NT-proBNP，抗凝試管混勻、3500 r/min、4 ℃條件下離心5 min，取上層血漿-70 ℃冰箱保存待測，采用時間分辨免疫熒光法檢測，組內及組間變異系數分別2%、6%；檢測樣本采集時間為起病24 h～48 h內(下文血NT-proBNP水平均為起病24 h～48 h的血NT-proBNP水平)；儀器為雷度米特醫療設備(上海)有限公司的RADIOMETER AQT90分析儀，試劑盒為氨基末端B型腦鈉肽前體檢測卡，購自雷度米特醫療設備(上海)有限公司；血樣本采集后24 h內檢測完畢。(3)病因分型：采用TOAST病因分型，包括大動脈粥樣硬化性(large-artery atherosclerosis，LAA)、心源性腦損栓塞(cardiac embolism，CE)、小動脈閉塞(small-artery occlusion，SAO)、其他原因所致的缺血性卒中(strokeofotherdeterminedetiology，SOE)和不明原因的缺血性卒中(stroke of other undetermined etiology，SUE)。(4)神經功能缺損：美國國立衛生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分評價，總分0～42分，評分與神經功能缺損嚴重度正相關，0～6分為有可能恢復良好，評價時間為入院時。(5)預后：所有患者均給予持續隨訪，統計入院3 m時采用改良Rinkin Scale(MRS)量表評價預后，MRS量表總分0～6分，≥3分為預后不良，mRS<3分為預后良好。

1.4 比較指標 (1)比較ACI組與對照組血NT-proBNP水平；(2)比較不同TOAST病因分型的ACI患者血NT-proBNP水平；(3)比較神經功能缺損程度的ACI患者血NT-proBNP水平；(4)比較不同預后的ACI患者血NT-proBNP水平；(5)比較不同一般資料及心臟超聲檢查結果的ACI患者血NT-proBNP水平；(6)將病因、神經功能缺損嚴重程度、預后及其他一般資料比較差異有統計學意義的選項進行多遠線性回歸逐步分析，探究病因、神經功能缺損嚴重程度、預后等與ACI患者血NT-proBNP的相關性；并繪制相關性分析散點圖。

2 結 果

2.1 一般資料比較 兩組性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 ACI患者血NT-proBNP水平與對照組比較 ACI患者血NT-proBNP水平為(358.02±297.49)ng/L，高于對照組的(191.17±60.78)ng/L，差異有統計學意義(t=-4.819，P<0.001)(見圖1A)。

2.3 不同病因患者血NT-proBNP水平比較 TOAST病因LAA22例、CE 18例(其中10例房顫、4例心臟瓣膜病、4例竇房綜合征)、SAO 20例、SOE 18例、SUE 2例；其中TOAST分型CE型的ACI患者血NT-proBNP為(807.88±297.49)ng/L，顯著高于非CE患者的(227.41±113.58)ng/L，差異有統計學意義(t=-8.108，P<0.001)(見圖1B)。

2.4 不同神經功能缺損程度患者血NT-proBNP水平比較 NIHSS評分2～19分，中位數(P25-P75)6(4，10)，0～6分44例，≥7分患者36例；NIHSS評分≥7分的ACI患者血NT-proBNP(437.20±247.18)ng/L，高于0～6分組的(211.42

±124.97)ng/L，差異有統計學意義(t=-5.353，P<0.001)(見圖1C)。

2.5 不同預后的ACI患者NT-proBNP水平比較 mRS評分0分4例，1分4例，2分45例，3分15例，4分4例，5分5例，6分3例，≥3分27例，mRS<3分53例；mRS≥3分患者血NT-proBNP為(542.92±405.64)ng/L，高于mRS<3分患者的(263.82±159.34)ng/L，差異有統計學意義(t=-3.442，P<0.05)(見圖1D)。

2.6 ACI患者其他資料與NT-proBNP水平的關系 僅合并室間隔厚度增厚、房顫的ACI患者血NT-proBNP顯著高于室間隔厚度正常的ACI患者(P<0.05)，其他不同一般資料患者入院時血NT-proBNP水平比較無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

2.7 NT-proBNP與ACI病因、神經功能缺損嚴重度及預后的相關性分析 以AIC患者入院時血NT-proBNP水平為因變量，患者一般資料、病因、神經功能缺損程度及預后等等指標為自變量進行多元線性逐步回歸分析，結果顯示僅病因、神經功能缺損嚴重程度、預后進入模型，匯總R方為0.744，調整R方0.733，F=73.441，P<0.001；其中心源性梗死、神經功能缺損嚴重程度、入院3 m后mRS與NT-proBNP水平密切相關；另Spearman相關性分析顯示ACI患者入院時NT-proBNP與心源性梗死(r=822，95%CI0.735～0.882，P<0.001，圖2A)、神經功能缺損嚴重程度(r=0.387，95%CI0.182～0.559，P<0.001，圖2B)、入院3 m后的mRS評分(r=0.493，95%CI0.307～0.643，P<0.001，圖2C)均存在顯著相關性(見表2)。

表1 兩組一般資料比較[例，

表2 ACI患者其他資料與NT-proBNP水平的關系

表3 NT-proBNP與ACI病因、神經功能缺損嚴重度及預后的相關性分析

3 討 論

NT-proBNP屬利鈉肽家族，與BNP有著相同的生物學來源，但體外穩定性更強、半衰期更長，且無生物活性，血清濃度較BNP更高，臨床多用于心力衰竭的診斷及預后評估，這在Clerico等[8]、Mina等[9]的報道中均有提及。隨著臨床研究深入，有報道指出，即使是非心力衰竭患者也可因炎癥因子、病原微生物產生心機抑制因子，導致血清NT-proBNP水平上升。如馬東璞等[10]便報道膿毒癥患者NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分顯著正相關。盧年芳等[11]也報道，膿毒癥患者NT-proBNP水平顯著高于健康對照組，且死亡組NT-proBNP進一步升高。Cushman等[12]報道NT-proBNP可作為卒中的預測因子(OR2.9，95%CI1.9～4.5)。上述研究均為NT-proBNP應用于心力衰竭以外的疾病提供理論依據。基于心功能與ACI間關聯，陸續有研究分析NT-proBNP在ACI患者中的應用價值，并取得一定獲益，但NT-proBNP在ACI中的臨床應用仍處于探索階段，仍有待大量臨床研究持續補充及完善。鑒于此本研究采集資料，以期通過對NT-proBNP與ACI患者病因、神經功能缺損嚴重度及預后的相關性分析完善及補充NT-proBNP在ACI中的臨床應用。研究顯示，ACI組入院時血NT-proBNP均顯著高于對照組，Zhang等[13]也報道，ACI患者血NT-proBNP亦高于對照組，這與本研究結論相似，具提示ACI患者入院時血NT-proBNP存在升高現象。分析或因ACI患者心率增快、收縮壓及舒張壓升高均可導致心腔內壓力升高，從而刺激BNP釋放有關，血漿內BNP裂解后便可導致血NT-proBNP濃度上升；除此以外，視前葉、視上核等腦組織內還存在特異性BNP受體，可迅速與BNP結合并導致腦內BNP上升，血漿BNP也隨之上升，而后裂解導致NT-proBNP上升[14]。但Zhang等未對不同病因的ACI患者入院時的血NT-proBNP水平進行分析。同時，ACI作為一類異質性疾病，病因明確是制定急性期及長期治療策略的基礎，于預后、復發防治至關重要。本研究顯示，TOAST分型為CE型的ACI患者血NT-proBNP顯著高于非CE患者，Fonseca等[14]同樣報道，卒中后24 h、48 h時TOAST分型為CE型的卒中患者血NT-proBNP顯著高于非CE患者，至72 h時，血NT-proBNP雖有下降趨勢，但CE型的卒中患者血NT-proBNP顯著高于非CE患者。這與本研究相似。多元線性回歸分析也顯示TOAST分型CE與血NT-proBNP存在明顯關聯，進一步印證了上述結論。由此也可見，血NT-proBNP或能在一定程度上預測CE型ACI，但基于本研究中CE樣本量僅為18例，因此擬在下階段采集大樣本量后分析血NT-proBNP對CE型ACI的預測價值。

研究還顯示，NIHSS評分≥7分的ACI患者血NT-proBNP顯著高于0～6分組，且多元線性回歸分析也顯示ACI患者NIHSS評分與血NT-proBNP相關，這與樸影等[15]的報道結論相似。分析或因神經功能缺損越嚴重，神經介質分泌異常而促進NT-proBN分泌有關。另印度學者Vandanapu Naveen等[16]也報道，ACI患者NIHSS評分與血NT-proBNP顯著正相關，不僅如此，其還報道死亡的ACI患者血NT-proBNP顯著高于幸存者，認為ACI患者血NT-proBNP與預后同樣存在密切關聯。這在本研究中也有表現。本研究中mRS≥3分患者血NT-proBNP顯著高于mRS<3分患者，差異有統計學意義，且多元線性回歸也證實mRS評分與血NT-proBNP存在顯著相關性。同時，在本研究中房顫、室間隔增厚患者血NT-proBNP分別較無房顫、室間隔厚度正常患者高，這與既往報道結論相似[17，18]，但未能進入多元線性回歸分析模型，分析或因本研究中房顫、室間隔厚度樣本量較少所致。

綜上所述：ACI患者血NT-proBNP升高，且TOAST病因分型為CE型的ACI患者血NT-proBNP水平顯著高于非CE型，與病因、NIHSS評分及mRS評分存在顯著相關性。但本研究也存在一定局限性，如樣本數量相對較少，可能存在一定統計學計算誤差，另未對ACI患者梗死面積、梗死位置因素等對血NT-proBNP的影響進行分析。

圖1 ACI患者血NT-proBNP水平

圖2 NT-proBNP與ACI病因、神經功能缺損嚴重度及預后的相關性分析