DYT1型頭頸部肌張力障礙及其頸椎病變并發癥1例報告并文獻復習

尚天玲， 沈延鑫， 郭春杰， 孫 莉

肌張力障礙是一種持續性或間歇性肌肉收縮所導致的異常重復運動或姿勢，或兩者兼之的運動障礙[1]。2008版《肌張力障礙診斷與治療指南》指出肌張力障礙按照病因分為原發性、肌張力障礙疊加、遺傳變性疾病、發作性肌張力障礙和繼發性，按照年齡可分為早發型(<26歲)和晚發型(>26歲)。TOR1A基因突變引起的DYT1型肌張力障礙屬于原發性肌張力障礙，其早發型主要見于兒童及青少年，從四肢起病，逐漸累及全身其他部位，發展為全身型或多灶型；晚發型多為局灶型病變，可累及頸部及軀干，頭面部受累罕見[2]，累計頭頸部更為少見。

1 臨床資料

患者，男，62歲。因頭及舌抖動30余年，右側肢體活動不靈25 d入院。患者于入院前30余年無明顯誘因出現頭及舌抖動，呈持續性，與體位無關，夜間睡眠時減輕，病程中震顫未加重，曾多次就診，未查明原因。于入院前25 d出現右側肢體活動不靈，表現為右側上肢尚可抬起，右側下肢行走費力，就診于當地醫院行相關檢查并給予治療(具體不詳)后患者癥狀無明顯緩解，遂就診于我院，門診以“腦梗死”收入院。病程中伴有全身乏力、頸部僵硬疼痛，偶有排尿困難，無吞咽困難、飲水嗆咳、構音障礙，無頭暈、頭痛，無視物旋轉及不清。飲食睡眠尚可，二便正常，近期體重未見明顯增減。既往史：高血壓病史7 y，血壓最高達180/100 mmHg，控制不詳；否認抗精神病類藥物及接觸史；否認頭頸部外傷史；吸煙40 y，20支/d，已戒2 m。入院查體：血壓141/96 mmHg，脊柱側彎，雙肩不等高，頭及舌可見震顫，右手掌骨間肌萎縮，雙下肢肌容積較少，心肺腹查體未見異常。神清語明，咽反射減弱，左側Horner(+)，雙側Hoffmann征(+)，右側上肢肌力3級，右下肢肌力2級，左側肌力正常，四肢肌張力正常，腱反射亢進，左側T6水平以下痛覺減退，雙側Babinski征、Chaddock征陽性，余未見異常。

實驗室檢查：醫學全外基因檢測提示TOR1A基因常染色體顯性遺傳，雜合突變(見表1)。血常規、肝腎功、血尿酸、血同型半胱氨酸、空腹血糖、葉酸、維生素B12、銅藍蛋白、甲狀腺功能、傳染病系列(肝炎、梅毒、艾滋)、腫瘤標志物等未見明顯異常。

表1 醫學全外基因檢測結果

影像學檢查：頭部MRI平掃+彌散提示雙側多發腔隙性腦梗死、缺血灶(見圖1)；寰椎椎管狹窄，脊髓變細，脊髓水腫。磁共振腦血管成像(MRA)：右側椎動脈較對側纖細，右側大腦前動脈A1段未見顯示，考慮先天發育可能。頸胸段MRI平掃(見圖2)：(1)頸胸段椎體骨質增生伴變性，所屬椎間盤變性；(2)頸2～7、頸7～胸1椎體所屬間盤后突；(3)頸4～5、5～6、6～7水平黃韌帶肥厚或椎小關節骨質增生；(4)寰椎、樞椎層面后縱韌帶肥厚，考慮繼發寰椎層面椎管狹窄；(5)脊髓受壓、水腫，所示層面脊髓中央管擴張。

綜上，結合頭、舌震顫病史及TOR1A基因常染色體顯性遺傳雜合突變，初步診斷為頭頸部肌張力障礙。脊髓受壓變形等影像學表現，考慮屬于肌張力障礙引起頸椎病變并發癥。結合高血壓及吸煙等腦血管病危險因素、癥狀、體征及頭顱核磁明確診斷為多發腔隙性腦梗死。綜上，給予甘露醇脫水減輕脊髓水腫、替扎尼定緩解肌痙攣及營養神經、改善循環、抗血小板聚集等腦梗死常規治療。寰椎層面脊髓受壓明顯，與脊柱外科商議后建議手術治療，因考慮該部位手術風險高，家屬選擇保守治療。出院時查體：右側肢體肌力3級，余查體同前。出院后6 m、10 m分別電話隨訪患者，其未行脊柱手術治療，仍有頭及舌震顫，遺留有右側肢體活動不靈(右上肢不能抬起，右下肢不能行走)，出院后出現右側肢體麻木，偶有大小便失禁。

圖1 頭部MRI提示雙側多發性腔隙性腦梗死(a)T2WI呈高信號 (b)FLAIR呈高信號

圖2 頸胸段核磁提示頸椎病變(a)軸位T2WI：寰椎層面椎管狹窄，脊髓受壓、水腫(b)矢狀位T2WI：寰椎層面脊髓受壓(紅色箭頭)

2 討 論

DYT1型肌張力障礙是一種單基因遺傳病，以常染色體顯性遺傳伴不同外顯率為主，無明確的神經病理改變[3]。其診斷是通過分子遺傳學測試鑒定雜合TOR1A致病性變異而建立，最常見的突變是第9號染色體5號外顯子三聯體密碼子GAG的缺失(c. 904_906/907_909delGAG)，幾乎所有DYT1型肌張力障礙均可見[4，5]。DYT1型肌張力障礙以頸部起病者少見且累及頸部多為晚發型[6]，我國大陸地區尚未報道累及頭部肌肉者，出現頭頸部肌張力障礙亦很罕見。

該患者頭及舌震顫癥狀主要診斷為原發性頭頸部肌張力障礙，原因如下：(1)排除繼發性因素：首先排除帕金森病，癥狀方面：帕金森病震顫主要為手、手臂或腿等四肢靜止性震顫，且隨著年齡增加而加重，該患者震顫癥狀自年輕時發病持續至今，活動或休息時癥狀無明顯波動，病程期間未加重且未出現帕金森病其他癥狀，如肌肉強直及運動遲緩等；基因方面：有報道[7]表明肌張力障礙合并帕金森癥狀基因檢測有TAF1基因、CHC1/TH基因、ATP1A3基因、PRKRA基因，而該患者無上述基因突變。因此可排除帕金森病及肌張力障礙合并帕金森癥狀；其次，可排除肝豆核變性，眼科檢查未發現角膜K-F環且肝腎功、銅藍蛋白正常；再者可排除腦血管病，該患者合并多發腔隙性腦梗死，但腦梗死不能解釋頭和舌震顫癥狀，且震顫癥狀年輕時已出現，因此可通過詳細詢問病史，明確發病順序相鑒別；最后，患者無頭頸部外傷史及抗精神病類藥物接觸史，中年發病亦不考慮產傷等。(2)按照解剖結構將頭和舌劃分為頭部，有報道[8]指出頸部肌張力障礙包括震顫型(單純的頭不自主震顫)，因此該患者頭部震顫可能為頸部肌張力障礙一種類型或單純頭部肌張力障礙，同時其伴有舌頭震顫，舌肌肌張力障礙是一種局灶型肌張力障礙[9]，因此頭和舌震顫可劃分為頭頸部肌張力障礙。患者于30歲左右出現上述癥狀，考慮屬于遲發型。行醫學全外基因檢測提示TOR1A基因有一個雜合突變：c. 907_909delGAG，導致氨基酸改變p. 303delE，為整碼突變。根據ACMG指南，該變異提示致病性變異。因此，結合患者病史、癥狀體征及基因分析結果明確診斷為原發性遲發型頭頸部肌張力障礙。根據基因型與表型之間的關系，TOR1A基因突變可引起頭頸部肌張力障礙，但頭頸部肌張力障礙是否只與TOR1A基因突變有關還有待研究。有報道[7]稱DYT6/THAP1、DYT24/ANO3和DYT25/GNAL等均與顱頸段肌張力障礙相關，也有研究[10]表明DYT系列肌張力障礙排序證據尚不充足，且所有類型的肌張力障礙生物學機制都不一樣，可能存在某種共同的分子機制。因此，盡管此病例基因檢測提示TOR1A基因突變，但是否存在某種未知的導致頭頸段肌張力障礙的分型尚不明確，今后可在分子學方面進一步探討。

該患者存在右手掌骨間肌和雙下肢肌萎縮以及肢體運動障礙(偏身運動障礙)、感覺障礙(偏身麻木、后頸部疼痛)、括約肌障礙(大小便失禁)等癥狀，其頸胸段核磁提示全頸椎椎體骨質增生及椎間盤凸出，周圍韌帶肥厚繼發寰椎層面椎管狹窄。多發性腔隙性腦梗死不能完全解釋上述神經缺損癥狀，考慮主要由寰椎椎管狹窄引起的繼發性改變。寰椎屬于顱頸交界區一部分，其常見病因有外傷、畸形、腫瘤、炎癥等[11]，類風濕關節炎、強直性脊柱炎等炎癥性疾病可引起頸椎病變[12]。詢問患者病史，其既往無頭頸部外傷史，否認類風濕關節炎等病史，頸胸段核磁也未見腫瘤占位及扁平顱底、顱底凹陷、顱底壓跡、寰樞椎失穩、脫位、半脫位、Chiari畸形等畸形，因此可排除上述病因。該患者查體可見頸椎側彎、雙肩不等高，結合影像學表現考慮頸椎病變由頭頸部肌張力障礙引起。首先，頸椎病變可繼發于肌張力障礙。有報道[13]稱長期頸部肌張力障礙可導致上頸椎過早發生變性改變而導致頸椎不穩定，通過加重韌帶變性過程促進頸椎病的發展。Doménech等[14]指出特發性頸肌張力障礙患者近1/3發展為脊柱側彎，并且脊柱側彎可以隨著肌張力障礙得到治療而控制。其次，有研究[15]表明孤立性脊柱側彎可能是DYT1攜帶者肌張力障礙的表現特征。結合患者基因檢測結果及臨床表現，考慮該患者頸椎病變是TOR1A基因雜合突變導致DYT1型頭頸部肌張力障礙的并發癥，即頭頸部肌肉長期不規則重復扭曲導致頸胸段周圍韌帶變性及頸椎側彎并進一步導致椎間盤退變、脊髓受壓等頸椎廣泛性病變。

在現有檢查條件下，TOR1A基因突變所致頭頸部肌張力障礙及其頸椎病變的并發癥都較為罕見，該個案可為肌張力障礙提供臨床資料，但仍需要進一步考察和研究。此外，從該類疾病患者的臨床診治角度考慮，肌張力障礙患者在最初起病時，建議行相關基因檢測，盡早診斷并積極地手術或藥物治療，以預防嚴重并發癥的出現。