需要血液透析的新型冠狀病毒肺炎患者血清白蛋白與預(yù)后的關(guān)系

肖曉芬 王曉慧 康敏 李靜 楊國(guó)勝 周煥 曠海波

武漢市第五醫(yī)院1臨床營(yíng)養(yǎng)科，2腎內(nèi)科（武漢430050）

隨著對(duì)嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（se?vere acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS?CoV?2）引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID?19）［1?2］的不斷深入研究，該疾病的某些特征也被認(rèn)識(shí)，如傳染力強(qiáng)，致病性高，高齡、合并基礎(chǔ)病、免疫力低下人群更易感且更易出現(xiàn)不良結(jié)局［3］。血液透析患者是一類以高齡為主，常合并多種基礎(chǔ)病，營(yíng)養(yǎng)狀況差，且免疫力低的人群。了解和探討已感染COVID?19 血液透析患者的臨床特征，為進(jìn)一步提高血液透析中心防治能力具有重要意義。因此，筆者對(duì)武漢市第五醫(yī)院2020年1-3月收治的43 例確診COVID?19 的血液透析患者進(jìn)行回顧性分析，了解此類患者感染COVID?19后的臨床特征，并探討血清白蛋白（serum albumin，Alb）水平與預(yù)后的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2020年1-3月在武漢市第五醫(yī)院進(jìn)行隔離透析治療的血液透析患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18 周歲以上；（2）隔離前透析齡≥1 個(gè)月；（3）符合中華人民共和國(guó)新型冠狀病毒肺炎防控方案（第五版、第六版）的COVID?19 確診標(biāo)準(zhǔn)［4-5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往無慢性腎臟病病史，因急性腎損傷接受血液凈化治療患者；（2）臨床資料不完整。本研究經(jīng)武漢市第五醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過（YJ2020002），并嚴(yán)格按照《赫爾辛基宣言》要求進(jìn)行。最后共完整收集43 例確診COVID?19 的血液透析患者資料。

1.2 方法

1.2.1 資料收集根據(jù)病例資料及電話回訪收集患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、透析齡、原發(fā)病、合并病、近1 個(gè)月服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）情況、感染COVID?19 后主要癥狀、是否進(jìn)行連續(xù)性血液凈化治療（continuous blood purification therapy，CRRT）等基礎(chǔ)資料。

1.2.2 入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及胸部CT收集入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分率、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分率、C 反應(yīng)蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、前白蛋白、Alb、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶；入院時(shí)胸部CT 結(jié)果，根據(jù)CT 報(bào)告統(tǒng)計(jì)斑片狀高密度影、磨玻璃影、實(shí)變及胸腔積液情況。

1.3 分組、COVID?19分型、臨床結(jié)局根據(jù)Alb水平將病例分為Alb＞33 g/L 組及Alb≤33 g/L 組；根據(jù)中華人民共和國(guó)新型冠狀病毒肺炎防控方案相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［4-5］，結(jié)合納入病例實(shí)際情況，COVID?19 分型主要分為普通型、重型及危重型；臨床結(jié)局：根據(jù)患者入院后28 d 存活情況分為存活組及死亡組，即入院后28 d 內(nèi)死亡為死亡組，28 d 內(nèi)未死亡為存活組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)；計(jì)量資料正態(tài)性根據(jù)K?S 檢驗(yàn)確定，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布用中位數(shù)（四分間距）表示，組間比較采用Mann?Whitney U 檢驗(yàn)。采用Kaplan?Meier 法繪制兩組患者生存曲線，比較Alb>33 g/L組和Alb ≤33 g/L組生存差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況43 例患者中，男29 例，女14 例；年齡38～88 歲，平均（60.81±10.66）歲；透析齡為32.0（8.0，60.0）個(gè)月；原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎20 例（46.51%）；糖尿病腎病13 例（23.26%）；高血壓腎損害10 例（30.23%）；既往無合并病者4 例（9.30%）；1 種合并病者18 例（41.86%），2 種合并病者16 例（37.21%），≥3 種合并病者5 例（11.63%）；近1個(gè)月內(nèi)使用過ACEI/ARB的有17例（39.53%）。通過SARS?CoV?2核酸檢測(cè)確診病例19例（44.19%），臨床確診病例24 例（55.81%）；普通型患者30 例（69.77%），重型5例（11.63%），危重型8例（18.60%）；Alb＞33 g/L 組28 例，Alb≤33 g/L 組15 例；9 例患者入院后28 d 內(nèi)死亡，34 例存活。

感染COVID?19 后主要癥狀、血液透析方式及胸部CT情況見表1。咳嗽（37.21%）、發(fā)燒（27.91%）、乏力（18.60%）是最常見的初發(fā)癥狀，但有5 例（11.63%）患者在感染后除胸部CT 表現(xiàn)外無明顯癥狀；43 例患者胸部CT 均顯示斑片狀密度影（86.05%）或磨砂玻璃影（32.56%）改變，其中10 例（23.26%）存在實(shí)變，3 例（6.98%）存在胸腔積液。見表1。

2.2 Alb > 33 g/L 組和Alb ≤33 g/L 組各指標(biāo)比較Alb>33 g/L 組患者透析齡、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、總蛋白和前白蛋白高于Alb ≤33 g/L 組，28 d 內(nèi)死亡比例、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C 反應(yīng)蛋白低于Alb ≤33 g/L 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。其他指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 死亡組和存活組各指標(biāo)比較死亡組患者C反應(yīng)蛋白較存活組高，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及Alb 較存活組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。其他指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 Alb 水平對(duì)28 d 死亡結(jié)局的影響Alb>33 g/L 組28 d平均存活時(shí)間是（26.50±4.86）d，Alb ≤33 g/L組28 d 平均存活時(shí)間是（21.87±9.33）d。兩組Ka?plan?Meier 曲線見圖1，差異具有統(tǒng)計(jì)意義（Log?Rank=5.400，P=0.020）。

表1 感染COVID?19 后主要癥狀、分型、血液透析方式及胸部CT 情況Tab.1 The symptoms，types，hemodialysis modes and chest CT images after infected with COVID?19例（%）

圖1 不同血清白蛋白水平患者28 d 生存時(shí)間的Kaplan?Meier 曲線Fig.1 28 days survival time of patients with different serum albumin levels（Kaplan?Meier curves）

表2 Alb>33 g/L 組和Alb ≤33 g/L 組各指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of indicators between the Alb> 33 g/L group and Alb ≤33 g/L group M（P25，P75）

表3 死亡組和存活組各指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of indicators between the death group and survival group M（P25，P75）

3 討論

血液透析患者作為一類特殊病人群體，必須接受2～3 次/周透析治療來維持生命，即使在COV?ID?19 大流行期間。同時(shí)，這類患者以高齡為主，常合并多種基礎(chǔ)病、營(yíng)養(yǎng)狀況差且免疫力低，加上透析間屬于較密集空間，這些都為血液透析患者疫情防控管理和治療帶來巨大挑戰(zhàn)。從本研究納入的43 例確診COVID?19 血液透析患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可以看到，雖然43 例患者平均Alb 水平約為37 g/L，但是在死亡、重型及危重型患者中平均Alb水平均在29～33 g/L 之間，整體水平偏低；患者感染后發(fā)展為重型及危重型比例較高，約30.23%，28 d 內(nèi)死亡率達(dá)23.26%。但是這并不代表COVID?19 透析患者整體病情發(fā)展和轉(zhuǎn)歸情況，因?yàn)楸狙芯績(jī)H為一個(gè)單中心、小樣本的回顧性研究。同時(shí)，我院作為血液透析定點(diǎn)隔離醫(yī)院之一，收治的這些隔離透析病人也是從各個(gè)醫(yī)院轉(zhuǎn)運(yùn)而來，也不能代表本透析中心的感染情況。

與其他報(bào)道感染COVID?19初發(fā)癥狀類似［6］，血液透析患者也以咳嗽、發(fā)熱、乏力為最主要的典型初發(fā)癥狀，其次如消化道癥狀、咽痛、心悸、氣喘、氣短等也可見。但是值得注意的是，在本研究的43 例確診COVID?19 血液透析患者中有5 例患者感染后除胸部CT 表現(xiàn)異常或者核酸檢測(cè)呈陽性外并沒有明顯癥狀。這部分患者主要是通過血液透析室針對(duì)所有患者進(jìn)行胸部CT 及核酸檢測(cè)篩查被發(fā)現(xiàn)感染的。因?yàn)樘幱诋?dāng)時(shí)的特殊環(huán)境，血液透析室都為大通間且病員密度大，所以很多透析中心為避免患者大范圍被感染采取了患者及醫(yī)務(wù)人員普篩手段［7］。部分血液透析患者由于長(zhǎng)期尿毒癥狀態(tài)刺激而呈現(xiàn)炎癥或者耐受狀態(tài)，當(dāng)感染SARS?CoV?2 時(shí)，機(jī)體就可能出現(xiàn)沒有明顯的反應(yīng)或無法表現(xiàn)出典型的癥狀。因此，血液透析患者無癥狀并不能排除感染的可能性，有必要對(duì)每一位患者進(jìn)行核酸及胸部CT 篩查。此外，部分尿毒癥患者在平時(shí)也存在咳嗽、食欲不振、嘔吐、乏力等癥狀，這些癥狀可能是由于由心衰或營(yíng)養(yǎng)不良引起，而不是感染SARS?CoV?2 引起的。

SARS?CoV?2 感染與其他冠狀病毒（如SARS 冠狀病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒）感染一樣，淋巴細(xì)胞減少是患者的主要特征，而炎癥標(biāo)志物升高，如C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白細(xì)胞介素?1 等，通常是由于高炎癥反應(yīng)或繼發(fā)性細(xì)菌感染所致［8-9］。在本回顧性分析中，不同Alb 組和結(jié)局組比較時(shí)C 反應(yīng)蛋白均有明顯差異。低Alb 和死亡患者C反應(yīng)蛋白水平顯著升高，不排除是繼發(fā)性細(xì)菌感染所致。而且低Alb 患者還存在更高水平的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比，考慮與患者營(yíng)養(yǎng)狀況及免疫力低下，在感染COVID?19 后更容易合并其他細(xì)菌感染有關(guān)。CHEN 等［10］報(bào)道了274 例危重型COVID?19 患者的臨床特點(diǎn)，認(rèn)為大部分死亡患者存在繼發(fā)性細(xì)菌感染，并且與死亡密切相關(guān)。Alb 水平以33 g/L 為分界值，對(duì)Alb>33 g/L 和Alb ≤33 g/L 的28 d 平均存活時(shí)間進(jìn)行比較，前者明顯高于后者［（26.50±4.86）vs.（21.87±9.33）］，且經(jīng)Kaplan?Meier 曲線分析兩者也有顯著差異。梁珀銘等［11］認(rèn)為Alb 水平影響COVID?19 患者的病情嚴(yán)重程度及病死率：Alb 水平越低，病情越嚴(yán)重且越易發(fā)生呼吸衰竭及合并細(xì)菌感染，病死率也越高，這與本研究結(jié)果基本一致。此外，本研究結(jié)果還顯示Alb > 33 g/L 組透析齡高于Alb ≤33 g/L組，死亡組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶低于存活組，考慮與樣本量小及部分?jǐn)?shù)據(jù)偏倚有關(guān)，并不能完全呈現(xiàn)臨床實(shí)際情況。

但需要特別提出的是，本研究以Alb 水平分組并未按照既往35 g/L 或者30 g/L 作為分界值，而是以33 g/L 為分界值，一方面是以35 g/L 為分界值時(shí)并未發(fā)現(xiàn)與預(yù)后有明顯關(guān)系；另一方面，在本次43 例小樣本病例回顧性分析中根據(jù)患者實(shí)際Alb水平發(fā)現(xiàn)以33 g/L為分界值時(shí)28 d內(nèi)死亡比例和存活時(shí)間均有顯著差異。相較于傳統(tǒng)以Alb<30 g/L需要引起臨床重點(diǎn)關(guān)注而言，感染COVID?19 的血液透析患者在Alb下降至33 g/L 時(shí)則應(yīng)引起足夠臨床關(guān)注，盡早進(jìn)行干預(yù)。目前關(guān)于這方面的研究不多，值得深入探討。同時(shí)，本研究中部分（24 例，55.81%）確診病例是根據(jù)國(guó)家新型冠狀病毒肺炎診療方案（第五版）方案進(jìn)行臨床診斷為COVID?19，但所有臨床確診病例均是根據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行綜合判斷，保證臨床診斷病例的準(zhǔn)確性。

綜上所述，Alb 水平與感染COVID?19 的血液透析患者28 d 內(nèi)死亡情況密切相關(guān)，Alb 水平越低，28 d 內(nèi)存活時(shí)間越短且可能更容易合并細(xì)菌感染。感染COVID?19 后患者最常見初發(fā)癥狀以咳嗽、發(fā)燒及乏力為主，但仍有部分患者無明顯癥狀，需要臨床提高警惕。但本研究是一個(gè)小樣本、單中心、回顧性病例分析，存在不足之處，期待未來能有更大樣本、多中心、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究，為感染COVID?19 的血液透析患者的防治提供依據(jù)。