免疫檢查點抑制劑介導型糖尿病的研究進展

王周城 許南煒 劉宇 熊威斌

南方醫科大學第二臨床醫學院（廣州510000）

近年來，靶向免疫檢查點的腫瘤免疫治療因其顯著的療效而備受關注［1-2］。免疫檢查點是免疫系統抑制性通路的觸發點，主要包括細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T?lymphocyte?associated protein 4，CTLA?4）和程序性細胞死亡分子1（pro?grammed cell death protein 1，PD?1）等，它們多表達于活化T 淋巴細胞表面，能夠抑制免疫系統對靶細胞的殺傷作用，腫瘤細胞正是通過激活這些抑制通路以逃避免疫系統的殺傷作用［3-5］。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通過抑制腫瘤細胞對這些抑制性通路的激活，使得機體可以正常釋放T 淋巴細胞進行抗腫瘤免疫反應，從而達到清除腫瘤細胞的目的，這一作用被形象地比喻為“松開”免疫系統抗腫瘤的“剎車”［3］。

目前，臨床上主要應用的ICIs 包括抗CTLA?4單克隆抗體如伊匹單抗（ipilimumab）和抗PD?1 單克隆抗體如派姆單抗（pembrolizumab）［6-7］。這些免疫檢查點抑制劑治療多種惡性腫瘤非常有效，但同時也導致一些治療相關性副反應的出現［8-9］。其中，ICIs 介導型糖尿病（ICIs induced diabetes mel?litus，ICI?DM）的發病隨著ICIs日漸廣泛的應用而呈現增多趨勢，臨床上如未能及時鑒別并治療，則可能造成嚴重后果［9］。

1 ICI?DM 的概況

目前，ICI?DM的報道多見于國外文獻。2018年發表于JAMA 的一篇Meta 分析［10］中指出，截至2016年7月全球公開報道的ICI?DM 僅13 例。而中國在2018年報道了首例ICI?DM［11］，一例67 歲的男性非小細胞肺癌患者在接受抗PD?1 單克隆抗體（派姆單抗）治療后出現自身免疫性糖尿病以及糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）。此后，ICI?DM 的病例報道逐漸增多，但仍然局限于國外，且多數發病于接受抗PD?1 單克隆抗體如派姆單抗、納武單抗（nivolumab）或聯合抗CTLA?4 單克隆抗體如伊匹單抗治療后，少部分為抗程序性細胞死亡分子配體1（PD?L1）單克隆抗體如Atezolizumab、Avelumab 或抗CTLA?4 單克隆抗體［9，12-19］。目前，ICI?DM 總的發病率約為1%，其中納武單抗介導的發病率可達到2.0%，而派姆單抗介導的發病率可能僅為0.4%，其他類型ICIs 介導的ICI?DM 的發病率目前暫無明確的統計數據［9，19?20］。雖然其發病率并不十分高，但是由于各種腫瘤的發病增加，相應的采取ICIs 進行治療的情況也會隨之增加，尤其是ICIs 治療有效的患者可能得以長期生存，因此應當重視ICIs 治療相關副反應的甄別及處置。根據調查顯示，患者的平均年齡基本在60 歲以上，男女比例相近，糖尿病的相關癥狀出現時間在接受首劑藥物后的一周至數周甚至長達一年，不同調查結果顯示的平均時間長短不一，大致為6～12周［21-22］。有研究針對不同藥物介導型糖尿病出現的時間長短進行統計，發現派姆單抗介導的平均時間為42 d，納武單抗平均為73.5 d，抗PD?L1抗體平均為84 d，通過現有數據對比分析，抗PD?1抗體所介導的糖尿病似乎更常見而且發病時間也較短［23］。

2 ICI?DM 的臨床特征

ICI?DM 患者常見的癥狀包括多尿、煩渴、乏力、體重下降及脫水，典型的高危癥狀為DKA，約80%患者以此為首發癥狀，若不及時處理可能威脅患者生命［20，22-23］。ICI?DM 在成人與兒童的表現略有不同，兒童常常表現為急性多尿、多飲和酮血癥等嚴重癥狀，而成人患者的發病可能較為緩慢，其臨床表現最初可能與2 型糖尿病一致［10］。成人與兒童的這種差異可能是由于其對于藥物副作用的耐受程度不同，而成人常因癥狀不明顯被忽略，以致發現時往往情況較為嚴重，未能及時救治。

DKA為多數患者發病時的首發癥狀，通常可危及患者生命。患者血糖急劇升高，糖化血紅蛋白A1c（hemoglobin A1c，HbA1c）平均可達（7.8±1.0）%。有研究顯示，HbA1c 水平與ICI?DM 發病時間之間并無相關性，這可能與ICI?DM 發病速度相對較快有關，導致HbA1c 水平未能及時反映出血糖的急劇升高。患者血液中C 肽水平偏低，與高水平的血糖并不相符，可見ICI?DM 患者的胰島素分泌水平較低，并且不能及時對升高的血糖做出反應，這可能與患者的胰島β細胞受到自身免疫損傷有關。部分患者脂肪酶和（或）淀粉酶可升高，提示可能合并胰腺炎癥［23］。

ICI?DM 患者體內自身抗體的水平可升高，包括抗谷氨酸脫羧酶65（GAD65）、抗酪氨酸磷酸酶2（IA?2）、抗鋅轉運體8（ZnT8）、抗胰島細胞抗體等，其中最常見的抗GAD65 抗體可見于約50%的患者［24］。上述抗體陽性患者較陰性患者可能更易發展為ICI?DM，但與DKA 的發生及嚴重程度無關［19］。此外，HLA 相關的DR4、A2、DR3、DQ8 等抗原可能為ICI?DM 的遺傳易感性標志［19］。

3 ICI?DM 的發病機制

ICI?DM 可能為一種新型的自身免疫性疾病，與自身反應性T 淋巴細胞的活化以及特異性自身抗原的產生可能有關。研究表明，胰島細胞表達的PD?L1 與活化T 淋巴細胞表面的PD?1 的結合能夠抑制病理性的自身反應性CD4+T 淋巴細胞所介導的組織損傷及細胞因子釋放［25］。ANSARI 等［26］在小鼠實驗中發現，應用抗PD?1 或抗PD?L1 抗體治療的小鼠相較于對照組出現了更為嚴重的胰島炎癥，同時伴有更高水平的干擾素γ等細胞因子的釋放。這表明，PD?1 與PD?L1 的結合對于調節自身免疫具有重要作用，而應用抗PD?1 或抗PD?L1抗體治療后可能導致這種結合抑制作用的紊亂，出現了與實驗中小鼠胰腺受到炎癥破壞相類似的情況，進而導致ICI?DM。YONEDA 等［27］通過免疫組化分析發現ICI?DM 患者胰腺胰島中T 細胞的浸潤明顯增多，則進一步支持了此種觀點。除此之外，前文述及的ICI?DM 患者自身抗體的升高亦可能與這種新型自身免疫性糖尿病的發生有關，但其具體機制暫不明確，而且僅半數的ICI?DM 患者可檢測到1 型糖尿病的診斷性抗體，這表明ICI?DM 與普通1 型糖尿病的發病機制差異可能是由于自身免疫作用靶點的不同，即其針對的自身抗原不同，因而具有不同的發病特點［14，28-29］。

ICI?DM 可能為一種炎癥性疾病，由ICIs 介導的多種因素對胰腺尤其是胰島部分的破壞造成。GAUCI 等［30］認為，腫瘤免疫治療能夠引起體內C反應蛋白以及其他細胞炎癥因子的增加，從而介導一系列嚴重的炎癥反應，對胰腺造成損害并誘發ICI?DM。ABU?SBEIH 等［31］通過研究發現，ICIs可能通過介導胰腺的急性炎癥從而導致ICI?DM，但具體的機制均未在二者的研究中得到闡明。

ICI?DM 可能具有遺傳易感性，某些攜帶有高風險HLA 基因型如HLA?DR4、HLA?A2 的患者可能更容易發病，但目前研究證據有限。而且MAT?SUMURA 等［28］報道攜帶上述高風險HLA 等位基因的日本患者在接受納武單抗治療后所受影響較小，并未出現酮癥酸中毒，也無嚴重的胰島素抵抗。由此可見，遺傳因素在ICI?DM 的發病中所起的作用還有待進一步的研究以明確。

4 ICI?DM 的診療策略

所有接受ICIs 治療的患者出現多飲、煩渴、體重減輕及乏力等糖尿病典型癥狀時需要高度警惕ICI?DM，如伴隨高血糖癥、DKA、爆發型糖尿病等實驗室檢查結果及臨床表現則基本可以確診。根據法國內分泌協會指南［32］，接受抗PD?1 或抗PD?L1 治療的患者在出現上述糖尿病典型癥狀后，需要立即進行血糖的測定。在發現明顯的血糖異常后，需要立即進行HbA1c 以及相關自身抗體的檢測。在自身抗體的檢測方面，優先檢測抗GAD65抗體，如果未檢測到則需進行其他自身抗體如抗IA2 和抗ZnT8 抗體的檢測。此外尚需對患者的脂肪酶和（或）淀粉酶進行檢測，以判斷胰腺炎癥的嚴重程度。胰腺相關的影像學檢查在指南中并未推薦為診斷指標，可以根據實際情況進行選擇。

由于許多患者發病時出現爆發型糖尿病甚至DKA，可能威脅患者生命，因此需要教育患者對可能出現的癥狀進行自我甄別，及時就診。目前有相關研究著眼于探索ICIs 誘導的內分泌系統疾病的有效的、具有預測作用的生物標志，例如某些中性粒細胞活化相關的遺傳學標志物如CD177 和癌胚抗原相關細胞黏附分子?1（CEACAM1），但尚未在臨床上推廣應用［33］。除此之外，腫瘤細胞表面PD?L1 的表達水平也可能作為一種有效的預測標志物，其表達水平與接受腫瘤免疫治療的水平相平行，從而反映ICIs 的治療效果，并預測出現ICIs誘導的內分泌疾病的風險，但針對ICI?DM 的預測價值尚不明確［34］。

胰島素注射療法為ICI?DM 的一線治療方案，絕大多數的病例報道均采取了這一方法，并且療效顯著。法國內分泌協會的指南建議ICI?DM 患者進行胰島素治療后爭取將HbA1c 控制到低于8%的水平［32］。該指南還指出，在接受免疫檢查點抑制劑治療的患者出現ICI?DM 后一般不需要停止免疫治療，可以同步進行胰島素的注射治療，如果情況嚴重可以考慮暫時停止接受免疫治療［32］。

腎上腺皮質類固醇類藥物在治療其他免疫治療誘導的內分泌疾病方面具有顯著療效，但在ALEKSOVA 等［35］報道的首例應用糖皮質激素治療ICI?DM 的病例中，其療效并不明顯。這可能與糖皮質激素促進胰腺β細胞的凋亡及其介導的胰島素抵抗有關，導致其無法逆轉ICI?DM 患者的病情甚至可能加重病情。

靶向藥物如Rituximab（B 細胞CD20 受體靶向藥物）、抗胸腺細胞球蛋白、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor αm，TNF?α）拮抗劑以及白細胞介素1 受體拮抗劑等目前正在進行試驗并且有望應用于1 型糖尿病的防治方案中，可能對于治療ICI?DM 同樣有效。TRINH 等［36］報道了TNF?α拮抗劑英夫利昔單抗（infliximab）通過抑制相關炎癥因子的作用成功逆轉ICI?DM 患者胰島β細胞功能，并且改善了患者的外周胰島素抵抗，使得患者無需終身進行胰島素的治療。由此可見，未來各種靶向藥物在治療ICI?DM 方面可能具有潛在的前景。

RUGGERI 等［33］對ICI?DM 進行了CTCAE 分級（common terminology criteria for adverse events，常見不良反應分級），并針對各級的標準及其處理策略進行闡述（表1），為ICI?DM 的臨床治療方案提供了參考。

表1 ICI?DM 的CTCAE 分級及其處理策略Tab.1 CTCAE classification and processing strategy of ICI?DM

5 ICI?DM 的預后與展望

ICI?DM 患者出現DKA 等嚴重癥狀可能威脅生命，因此建議所有應用ICIs 的患者定期監測血糖，警惕出現相關臨床癥狀，必要時及時就醫。截至目前，所有報道的ICI?DM 幾乎均為永久性，因此一旦發病，患者就可能需要進行終身治療。FARINA 等［21］研究發現，97%的ICI?DM 患者在出院后仍然需要接受胰島素治療，僅有1 例患者在發病后的54 d 完全恢復并停止了胰島素的治療。大多數情況下ICI?DM 可能并不會威脅到患者的生命，但對于患者生活質量的影響則不可忽視。

目前國內針對ICI?DM 的報道尚不多見，在臨床上尚未得到足夠的重視。但是，隨著腫瘤免疫治療尤其是ICIs 的應用逐漸增多，ICI?DM 的發病很可能將繼續增多。未來，許多腫瘤患者可能因為免疫治療而獲得生命的延續，但可能因為治療所帶來的嚴重而難以治愈的副作用例如ICI?DM 而使生活質量受到極大影響，因此有必要對此進行深入的研究。

未來，更多的研究需要著眼于腫瘤ICIs 介導ICI?DM 的具體機制通路，以及相關預測標志物和藥物。一方面要提高國內醫患對于ICI?DM 的了解以及重視程度，另一方面則協助臨床及時識別高危患者并提供更為積極、有效的診療方案，從而進一步提升腫瘤免疫治療患者的生活質量。