蟾酥注射液聯合阿帕替尼治療晚期胃癌患者的療效

田園 楊沛剛 檀碧波 郭洪海 劉洋 張澤 丁平安 趙群

河北醫科大學第四醫院外三科（石家莊050011）

胃癌是我國乃至全世界最常見的惡性腫瘤之一，其中進展期胃癌占80%［1］，其發病率和死亡率均居前五位［2］。早期胃癌并無特異性的臨床表現，故患者就診時多已達到進展期乃至晚期，對于晚期胃癌的治療目前多為以化療為主，而對于二線及二線治療失敗后的晚期胃癌患者治療方案多處于臨床試驗階段，由我國自主研發的阿帕替尼在晚期胃癌治療中得到了較好的結果［3-4］。同時蟾酥注射液在以往的臨床輔助抗腫瘤治療過程中表現出較好的臨床效果，有效單體蟾毒靈、華蟾酥毒基也在抗腫瘤基礎研究中表現出優勢［5-8］。故本研究在阿帕替尼治療晚期胃癌的基礎上聯合蟾酥注射液，評估其療效及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料所選對象均為2019年1-12月就診于我院胃癌患者，均經病理細胞學診斷證實，并被明確診斷為晚期胃癌（Ⅳ期），經過二線或二線以上化療后失敗，預計生存期超過3 個月以上，至少能完成4 個療程以上治療，能評定療效及不良反應。共計50 例接受治療，其中男37 例，女13 例，年齡47～73 歲，平均59 歲。隨機分為觀察組（25 例）和對照組（25 例）。兩組患者術前基本特征差異無統計學意義，見表1。該臨床研究經河北醫科大學第四醫院倫理委員會批準通過。

表1 兩組患者一般臨床資料特征Tab.1 General clinical data characteristics of patients in two group例

患者入選標準：（1）年齡：18～75歲，男女不限；（2）經病理組織學和/或細胞學確診的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌，具有胃外可測量病灶（螺旋CT 掃描≥10 mm，滿足RECIST 1.1 標準）；（3）二線化療失敗的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者。治療失敗的定義：治療過程中疾病進展或治療結束后腫瘤復發轉移，或者出現不可耐受的毒性；進展期疾病的每一線的治療包括用藥時間≥1 個周期或者更長時間的一種或多種化療藥物；允許前期進行輔助/新輔助治療，如果輔助/新輔助治療期間或者完成后≤24 周內出現了腫瘤復發轉移，則認為前期的輔助/新輔助治療是一個針對進展期疾病的一線全身化療；允許前期的治療是化療聯合分子靶向藥物。（4）ECOG PS：0～2 分；（5）主要臟器功能正常，符合下列要求：血常規檢查，需符合（14 d 內未輸血）：HB ≥90 g/L，ANC ≥1.5×109/L，PLT ≥80×109/L；生化檢查需符合以下標準：BIL < 1.5 倍正常值上限（ULN），ALT 和AST <2.5×ULN，如有肝轉移，則ALT 和AST < 5×ULN；血清Cr ≤1×ULN，內生肌酐清除率≥50 mL/min（Cockcroft?Gault 公式）；（6）預計生存期≥3 個月。

1.2 治療方法對照組單藥口服阿帕替尼，850 mg，口服，每天一次，28 d 為一個觀察周期。觀察組在口服阿帕替尼的同時加用蟾酥注射液治療，用5%葡萄糖500 mL 加蟾酥注射液20 mL（靜脈點滴超過4 h），每日靜脈滴注1 次，半個月為一個周期，休息15 d 重復，共2 周期為一療程，連用2 療程。

1.3 觀察指標采用實體瘤療效評價標準對本研究治療情況進行評價。完全緩解（CR）：患者病灶均完全消失，且維持時間≥28 d；部分緩解（PR）：患者病灶縮小> 50%，且維持時間≥28 d；疾病穩定（SD）：患者病灶未出現明顯改變；疾病進展（PD）：患者病灶增大或出現新病灶。總有效率（ORR）＝（CR+PR）/n×100%，疾病控制率（DCR）＝（CR+PR+SD）/n×100%。根據美國國家癌癥研究所通用毒性標準（NCI?CTC）4.0 版進行毒性分析評價。

檢測血清糖類抗原19?9（CA199）、癌胚抗原（CEA）含量。兩組患者治療前后檢測CA19?9、CEA 含量，分別抽取患者靜脈血，檢測其中CA199、CEA 的含量。

檢測免疫功能指標。兩組患者治療前后檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM，抽取患者靜脈血進行檢測。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0 軟件對本研究中相關數據進行處理，計量資料以均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

2.1.1 觀察組療效評價部分緩解（PR）20%（5/25），疾病穩定（SD）56%（14/25），疾病進展（PD）24%（6/25）。

2.1.2 對照組療效評價部分緩解（PR）8%（2/25），疾病穩定（SD）40%（10/25），疾病進展（PD）52%（13/25）。

兩組均無完全緩解病例。觀察組總有效率（ORR）為20%（5/25）與對照組ORR 為8%（2/25）差異無統計學意義（χ2=1.495，P=0.221）。觀察組疾病控制率（DCR）為76%（19/25）與對照組DCR為48%（12/25）差異有統計學意義（χ2=4.160，P=0.041）。

2.2 毒副反應觀察組及對照組各25 例進展期胃癌患者均根據美國國家癌癥研究所通用毒性標準（NCI?CTC，version 4.0）進行毒性分析的評價，非血液系統毒副反應主要為惡心嘔吐、肝功能異常、神經毒性和乏力等；血液學毒副反應主要為白細胞減少、中性粒細胞減少和貧血。不良反應均不嚴重，經積極對癥處理后均好轉，無化療相關死亡，其發生率見表3，中性粒細胞減少及乏力癥狀治療組較對照組明顯減少（P< 0.05），見表2、3。

表2 兩組患者血液學不良反應發生率Tab.2 Hematological adverse reactions in two groups例（%）

表3 兩組患者非血液學不良反應發生率Tab.3 Non?hematological adverse reactions in two groups例（%）

2.3 腫瘤標志物變化情況CA199 及CEA 治療前觀察組較對照組差異無統計學意義（P> 0.05），經治療后觀察組的CA199 水平明顯較對照組降低。差異具有統計學意義（P< 0.05），CEA 水平較對照組差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.4 免疫功能指標變化情況CD3+、CD4+輕度下降（P>0.05）、CD8+輕度升高（P>0.05）、CD4+/CD8+輕度下降（P>0.05），觀察組與對照組治療后相比，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+降低較少，CD8+升高較少，差異具有統計學意義（P< 0.05）。IgG、IgA、IgM 輕度下降（P> 0.05），觀察組與對照組治療后相比，IgG、IgA、IgM 降低較少，差異具有統計學意義（P<0.05），見表5、6。

表4 兩組患者治療前后腫瘤標志物變化情況Tab.4 Tumor markers before and after treatment in two groups ±s

表4 兩組患者治療前后腫瘤標志物變化情況Tab.4 Tumor markers before and after treatment in two groups ±s

注：與對照組治療后比較，▲P < 0.05，與對照組治療前比較，*P>0.05

組別觀察組對照組治療前治療后治療前治療后CA199（KU/L）156.37±251.93*47.15±72.98▲185.34±214.95 102.63±188.36 CEA（ng/mL）7.23±10.55*4.63±4.28*9.25±12.83 8.58±10.04

3 討論

晚期胃癌的治療方案多為鉑類、氟尿嘧啶類、紫杉醇類、伊立替康等經典藥物，經過一線或二線治療后，如病情進展多為支持治療，臨床用藥已匱乏。

近年來，靶向治療藥物的研發給晚期胃癌患者帶來了希望，我國自主研發新一代口服小分子血管內皮生長因子受體?2（VEGFR?2）酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼的臨床應用，讓二線及二線以上失敗的晚期胃癌患者得到了新的治療方案。阮寒光等［4］報道阿帕替尼治療二線失敗后晚期胃癌患者2 個周期后的疾病控制率（DCR）和客觀反應率（ORR）分別為78.57%和9.52%，4 個周期后為57.14%和19.05%。郎豐平等［9］對阿帕替尼治療晚期胃癌的療效及安全性進行分析顯示，患者部分緩解率（21.4%）、穩定率（57.1%）、進展率（21.4%）、總緩解率（21.4%）以及疾病控制率（78.6%），其主要不良反應也均在可接受范圍內。而本研究中對照組的疾病控制率48%、有效率8%與上述研究及其他臨床研究結果［10-12］基本保持一致，而觀察組較高的的疾病控制率和有效率主要得益于在阿帕替尼的基礎上加上了蟾酥注射液治療。

蟾酥注射液近年來在臨床上多用于輔助抗腫瘤治療，在多種實體腫瘤治療中有臨床報道，是從天然中藥材中華大蟾蜍成黑眶蟾蜍的耳后腺及皮膚腺的干燥分泌物中提取的有效成分，其抗癌成分是由蟾毒靈和華蟾酥毒基等組成［13-16］，單體成分無法直接應用于臨床，在基礎研究中對腫瘤細胞株的作用效果較為顯著。蟾酥注射液在以往的報道中用于胃癌患者實屬少見，多見于肺癌、胰腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等方面［17-19］的應用，表現出較好的輔助抗腫瘤療效，與此同時增強機體免疫力，減少治療過程中的骨髓抑制發生率。

蟾酥注射液在基礎和臨床研究中，體現出了改善和提高機體免疫功能的功效，本研究在治療過程中治療組的毒副作用明顯低于對照組及免疫指標的變化，體現出了蟾酥注射液在阿帕替尼靶向治療過程中減少了毒副反應的發生，也有效的保證了治療期間患者的免疫功能，為更好的完成治療提供了保證。這些研究結果也為后續胃癌的中西醫結合治療提供了方向，在圍手術期治療以期待有同樣較好的效果。

綜上所述，蟾酥注射液在阿帕替尼對晚期胃癌靶向治療過程中起到了協同抗腫瘤、拮抗毒副作用等功效，更好的改善了阿帕替尼的臨床治療效果，值得臨床上進一步推廣應用。

表5 兩組患者治療前后淋巴細胞變化情況Tab.5 Lymphocyte count before and after treatment in two groups ±s

表5 兩組患者治療前后淋巴細胞變化情況Tab.5 Lymphocyte count before and after treatment in two groups ±s

注：與本組治療前比較，▲P>0.05，與對照組治療后比較，*P<0.05，下表同

組別觀察組對照組治療前治療后治療前治療后CD3+52.63±3.47 51.48±5.68▲*55.84±3.85 49.83±6.24 CD4+27.93±4.03 27.19±2.32▲*28.53±3.85 24.92±4.22 CD8+30.38±4.13 31.46±4.84▲*30.84±3.96 35.89±4.54 CD4+/CD8+1.33±0.45 1.02±0.21▲*1.11±0.29 0.87±0.34

表6 兩組患者治療前后免疫球蛋白變化情況Tab.6 Immunoglobulin before and after treatment in two groups ±s

表6 兩組患者治療前后免疫球蛋白變化情況Tab.6 Immunoglobulin before and after treatment in two groups ±s

組別觀察組對照組治療前治療后治療前治療后IgG 13.28±1.85 11.21±0.94▲*12.36±1.53 7.35±0.94 IgA 1.36±0.63 1.33±0.42▲*1.43±0.74 1.21±0.57 IgM 1.96±0.43 1.93±0.63▲*2.02±0.26 1.78±0.39