參苓白術散加減治療對老年慢性功能性腹瀉的療效及腦腸軸調控機制

胡聰

華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院中醫科（武漢430014）

慢性功能性腹瀉（chronic functional diarrhea，CFD）是一種常見的功能性胃腸病，以嬰幼兒及老年人群多見，發病多與精神因素、自主神經功能紊亂及胃腸運動感覺功能異常等有關［1］。目前，西醫臨床對本病尚缺乏特異性治療方法，常規對癥治療效果差強人意，治愈難度較大，復發率較高。本病屬中醫“泄瀉”范疇，中醫認為其發病與“脾虛”關系密切，其核心病機可能與脾虛所致胃腸功能紊亂有關［2］。現代醫學也認為，“脾”參與消化內分泌及神經調控過程，與“腦腸軸”及腦腸肽密切相關［3］。參苓白術散為中醫治療脾胃虛弱證的經典方劑，且被證實在多種功能性胃腸疾病的治療中具有良好療效［4-5］，但對CFD 患者療效如何尚缺乏充分的詢證醫學證據，且其機制尤其是“腦腸軸”相關機制并不明確。本研究以參苓白術散加減治療老年CFD，從癥狀及大便性狀、復發情況方面觀察其療效，并觀察多項血清腦腸軸相關指標變化，旨在初步探討其可能療效機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究時間為2018年1月至2019年8月，病例來源于本院中醫科門診。入選116 例老年CFD 患者按1～116 編號，充分混合后采用電腦按隨機抽取起點，根據抽樣順序依次從隨機號碼表上抽取本單位號碼58例作為觀察組，剩余樣本號碼對應患者為對照組。觀察組58例中，男32例，女26 例，年齡60～82 歲，平均（68.85±5.12）歲；病程0.5～5年，平均（2.51±0.65）年。對照組58 例中，男35 例，女23 例，年齡60～80 歲，平均（67.92±5.03）歲；病程0.5～4.5年，平均（2.38±0.64）年。兩組患者在性別構成、年齡及病程等方面比較，差異均無統計學意義（P> 0.05）。研究設計獲得醫院倫理學委員會審核批準通過。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準參照羅馬Ⅲ標準［6］對CFD的診斷標準，即排除器質性病變的情況下符合以下條件：（1）≥75%的排便為不伴腹痛癥狀的糊狀（松散）便或水樣便，≥3 次/d；（2）診斷前癥狀出現至少6 個月，且近3 個月內符合上述標準。

1.2.2 中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］中“泄瀉”診斷標準，屬“脾胃虛弱證”。主癥：大便時溏時瀉，因飲食不甚即發作或加重；次癥：食欲不振，神疲懶言，倦怠乏力，食后腹脹；舌脈：舌質淡，舌苔薄白，脈細弱。具備主癥加至少1 項次癥，結合舌脈即可確診。

1.3 病例選擇

1.3.1 納入標準（1）符合CFD西醫診斷標準；（2）符合中醫“脾胃虛弱證”辨證標準；（3）年齡60～85 歲，性別不限；（4）未參與其他臨床試驗者；（5）自愿參與并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準（1）懷疑或診斷為其他胃腸道疾病者；（2）既往胃腸道手術史者；（3）合并惡性腫瘤、內分泌代謝性疾病、其他重要臟器功能障礙者；（4）合并精神障礙、認知功能不全，難以配合臨床研究者；（5）僅3 個月內服用益生菌、糖皮質激素、非甾體類藥物、鈣通道拮抗劑、促胃腸動力藥及質子泵抑制劑等影響療效藥物者；（6）對本研究用藥過敏或既往多藥過敏史或過敏性體質者。

1.3.3 剔除標準（1）誤診或誤納者；（2）診療記錄或臨床資料不完整影響臨床評估者；（3）研究期間同時服用其他干擾本研究藥物者；（4）研究期間出現嚴重不良事件不宜繼續臨床試驗者；（5）自愿要求退出或失訪者。

1.4 治療方法對照組給予西藥治療，即蒙脫石散口服，3 g/次，3 次/d；谷維素口服，30 mg/次，3 次/d；雙歧桿菌四聯活菌片口服，1.5 g/次，3 次/d。觀察組在對照組的基礎上，給予參苓白術散加減煎服，基礎方：人參15 g，茯苓15 g，白術15 g，山藥15 g，白扁豆12 g，陳皮10 g，防風10 g，蓮子9 g，薏苡仁9 g，砂仁6 g，桔梗6 g，炙甘草10 g。隨癥加減：腹痛甚者，加白芍15 g，延胡索15 g；腹瀉甚者，加焦山楂15 g，木香15 g；腹脹納差者，加神曲12 g，厚樸9 g；黏液便者，加秦皮15 g，黃連10 g。每日1 劑水煎，早晚分服，4 周為1 療程，2 療程后評估療效。兩組治療期間均停服其他藥物，禁用抗菌藥物，忌食生冷、辛辣刺激性食物，禁咖啡、濃茶和飲酒。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫證候評分治療前及治療8 周后，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］對中醫證候進行分級量化評分，分為無、輕、中、重度以0、1、2、3 分評價，計算總積分。

1.5.2 臨床癥狀評價治療前及治療8 周后，統計每周排便次數，采用Bristol 大便性狀分型評價大便性狀，分為1～7 級，1 級為分散硬塊便，7 級為水樣便。

1.5.3 血液指標檢測治療前及治療8 周后，晨取空腹靜脈血5 mL，常溫下3 000 r/min 離心10 min，取上清液置于?80 ℃冰箱中保存待測。采用酶聯免疫吸附法（Enzyme?linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清炎癥因子白細胞介素?4（IL?4）、白細胞介素?6（IL?6）、干擾素?γ（IFN?γ）和腫瘤壞死因子?α（TNF?α），采用ELISA 法測定血清二胺氧化酶（DAO），硫代巴比妥酸法測定丙二醛（MDA），比色法測定谷胱甘肽過氧化物酶（GSH?Px）活性，采用ELISA 法測定血清腦腸軸相關激素胃泌素（GAS）、胃動素（MTL）、血管活性腸肽（VIP）、5?羥色胺（5?HT）、縮膽素（CCK）、生長激素釋放肽（GHRL）水平。

1.5.4 安全性評價治療前后各進行1 次肝腎功能檢查、心電圖檢查及血、尿、便常規檢查，觀察藥物相關不良反應發生情況。

1.6 療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］擬定。臨床痊愈：大便量、次數及形狀均恢復正常，臨床癥狀及體征均消失，中醫證候積分降低≥95%；顯效：大便近乎成形或每日僅1 次便溏，大便次數2～3 次/d，伴隨癥狀及體征明顯改善，中醫證候積分降低≥70%；有效：大便次數及性質均有所改善，伴隨癥狀及體征有所緩解，中醫證候積分降低≥30%；無效：大便次數及性質、伴隨癥狀及體征均無改善甚至加重，中醫證候積分降低<30%甚至增加。計算總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.7 統計學方法數據采用SPSS 22.0 軟件進行處理。計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，比較用t檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者的療效優于對照組，組間總有效率比較差異無統計學意義（χ2=0.304，P> 0.05），但觀察組的臨床痊愈率顯著高于對照組（χ2=9.510，P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy of patients between two groups 例（%）

2.2 兩組患者治療前后中醫證候評分及大便情況比較治療前，兩組中醫證候評分、大便次數及性質比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組均較治療前顯著降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫證候評分及大便情況比較Tab.2 Comparison of TCM syndrome scores and stool status before and after treatment between the two groups ±s

表2 兩組患者治療前后中醫證候評分及大便情況比較Tab.2 Comparison of TCM syndrome scores and stool status before and after treatment between the two groups ±s

注：與本組治療前比較，*P < 0.05；治療后與對照組比較，#P <0.05

組別觀察組例數58對照組58時間治療前治療后治療前治療后中醫證候評分（分）12.21±2.34 3.83±1.04*#11.69±2.25 5.51±1.42*周排便次數（次）22.96±5.04 7.84±1.66*#22.31±4.85 11.96±1.74*Bristol大便性狀6.17±0.52 4.16±0.44*#6.12±0.51 5.03±0.48*

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較治療前，兩組血清IFN?γ、IL?4、IL?6及TNF?α水平差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組血清IL?4均升高，且觀察組高于對照組（P<0.05）；兩組IFN?γ、IL?6 及TNF?α水平均降低，且觀察組低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較Tab.3 Comparison of serum inflammatory factor levels between two groups before and after treatment ±s

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較Tab.3 Comparison of serum inflammatory factor levels between two groups before and after treatment ±s

注：與本組治療前比較，*P<0.05；治療后與對照組比較，#P<0.05

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后IFN?γ（pg/mL）33.45±5.01 25.34±2.17*#32.06±4.78 28.42±3.01*IL?4（mg/L）90.02±10.44 126.03±23.15*#92.17±11.25 104.97±17.83*IL?6（mg/L）28.33±4.59 14.53±2.17*#27.42±4.45 18.34±2.63*TNF?α（ng/L）48.32±6.17 28.34±4.01*#47.25±6.04 33.59±5.12*

2.4 兩組患者治療前后血清DAO、MDA、GSH?Px比較治療前，兩組DAO、MDA、GSH?Px 比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組DAO、MDA均降低，且觀察組高于對照組（P< 0.05）；兩組GSH?Px 均升高，且觀察組高于對照組（P< 0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清DAO、MDA、GSH?Px 比較Tab.4 Comparison of serum DAO，MDA，GSH?Px between two groups before and after treatment ±s

表4 兩組患者治療前后血清DAO、MDA、GSH?Px 比較Tab.4 Comparison of serum DAO，MDA，GSH?Px between two groups before and after treatment ±s

注：與本組治療前比較，*P<0.05；治療后與對照組比較，#P<0.05

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后DAO（U/L）13.31±2.79 4.65±1.17*#12.96±2.64 6.21±1.28*MDA（nmol/L）9.33±1.49 5.21±0.84*#8.89±1.32 7.03±1.02*GSH?Px（AU）135.56±13.14 199.43±16.21*#138.41±13.69 162.35±16.21*

2.5 兩組患者治療前后血清腦腸軸相關因子比較治療前，兩組血清GAS、MLT、VIP、5?HT、CCK、GHRL 水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組GAS、MLT、CCK、VIP 均升高，且觀察組高于對照組（P< 0.05），兩組5?HT、GHRL 均降低，且觀察組低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組用藥安全性評價用藥期間，兩組均未發生藥物過敏、肝腎功能受損及心電圖異常。觀察組2 例（3.45%）服藥后輕度惡心，均發生在初次服藥，未經特殊處理自行緩解；對照組1 例（1.72%）便秘，藥物減量后緩解。組間不良反應率比較，差異無統計學意義（χ2=0.106，P>0.05）。

2.7 兩組患者復發情況比較兩組獲得臨床痊愈病例隨訪6 個月顯示，觀察組41 例痊愈病例中僅1 例復發，復發率2.44%；對照組28 例臨床痊愈病例中7 例復發，復發率25.00%。觀察組的復發率顯著低于對照組（χ2=19.634，P< 0.05）。

3 討論

CFD具有發病率高、難治愈及易復發等特點，嚴重影響患者的身心健康。西醫臨床對本病尚缺乏特效治療方法，僅依靠對癥治療為主，長期用藥可能加重腸道菌群失調，且停藥后復發率較高［8］。中醫學認為，“泄瀉之本，無不由于脾胃”，認為本病與“脾”關系頗深，因飲食不節、情志不暢、外感六淫、腎陽不足等均可致脾虛，病位在脾胃及大小腸。脾主運化升清，胃主受納降濁，脾胃虛弱則氣機升降失調、運化失司，清濁不分。遂致神疲乏力、食少納呆、便溏腹瀉之癥。故本病多以脾虛為本，濕濁為標，宜以脾論治，取健脾益氣、祛濕止瀉之法。現代胃腸神經病學認為，腦腸互動參與CFD的發生及發展，腦腸軸功能及相關腦腸肽分泌異常可能與胃腸道感覺、運動失調有關，這與中醫脾主運化理論吻合，側證從脾論治CFD可能獲得理想療效［9］。

表5 兩組患者治療前后血清腦腸軸相關因子比較Tab.5 Comparison of serum brain?gut axis related factors between two groups before and after treatment ±s

表5 兩組患者治療前后血清腦腸軸相關因子比較Tab.5 Comparison of serum brain?gut axis related factors between two groups before and after treatment ±s

注：與本組治療前比較，*P<0.05；治療后與對照組比較，#P<0.05

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后GAS（ng/L）64.41±9.55 109.74±16.73*#66.05±10.17 85.64±14.32*MLT（ng/L）169.23±15.41 242.03±22.85*#171.05±16.24 214.59±20.33*CCK（pmol/L）121.58±12.24 186.32±27.41*#123.04±15.32 149.56±16.81*VIP（ng/L）119.75±10.36 159.13±20.21*#122.41±11.45 144.51±13.41*5?HT（μmol/L）1.61±0.36 0.82±0.23*#1.59±0.33 1.21±0.26*GHRL（ng/L）1.85±0.41 1.21±0.33*#1.82±0.39 1.56±0.36*

參苓白術散出自宋代《太平惠民和劑局方》，主治素體脾胃虛弱或其所致胸脘痞悶、飲食不化、腸鳴泄瀉等癥。方中，人參、茯苓與白術擅補益脾氣，并由滲濕止瀉之功，為本方之君。山藥、蓮子可助君藥健運脾氣、滲濕止瀉之功，加陳皮理氣醒脾、和胃，為本方之臣。白扁豆、薏苡仁健脾利濕，砂仁行氣導滯、醒脾和胃，桔梗宣肺理氣并可載藥上行，加理脾引經要藥防風，可散肝舒脾勝濕，以上共為本方之佐。甘草可調和諸藥，并兼清熱解毒、補脾益氣之功。諸藥配伍，共奏補脾益氣、利水滲濕、行氣導滯、醒脾和胃之功，與本病病因病機契合。藥理學研究顯示，參苓白術散具有保護胃腸道黏膜屏障、增強機體免疫、調節腸道分泌和吸收功能、調節胃腸動力等作用，對多種胃腸道疾病如腸易激惹綜合征、功能性消化不良、慢性腹瀉等療效頗佳［10］。本研究顯示，經過為期8 周的治療后，觀察組的中醫證候積分下降8.38 分左右，明顯高于對照組降分6.18 分（P< 0.05）。同時，觀察組治療后每周大便排便次數及Bristol 大便性狀評分均顯著低于對照組（P< 0.05），客觀癥狀改善更為明顯。綜合療效評價顯示，兩組在近期總有效率方面差異不顯著（100.00%vs.98.28%，P>0.05），但觀察組的臨床治愈率達70.69%，較對照組的48.28%明顯提高，與仇瑞莉等［11］報道基本相符。提示參苓白術散加減治療老年CFD 能夠促進臨床癥狀及體征的緩解，改善患者的大便性狀，提高治愈率，近期療效較單純西醫治療更為理想。治療期間，并無嚴重副作用，安全性較高，適用于老年患者。

腦腸軸是胃腸道神經內分泌與中樞神經系統（CNS）的連接通道，而胃腸道功能是由自主神經系統（ANS）、CNS 及腸神經系統（ENS）共同調節完成的，故腦腸軸功能異常與CFD 的發病關系密切［12-13］。腦腸肽作為腦腸軸中重要調節物質，可作為神經遞質參與腦與腸間信號傳遞，且可以胃腸激素的形式參與胃腸感覺、運動功能的調節［14］。其中，GAS、MLT、CCK 等與胃腸動力關系最為密切，GAS 可改善胃黏膜血流狀態，增加胃腸動力并調節小腸運動；MLT 則可誘導胃蛋白酶的釋放，加速胃腸運動及排空。CCK 主要作用是抑制胃排空和促進腸道平滑肌收縮，加速腸道蠕動；VIP 具有神經調質及神經遞質雙重作用，具有抑制胃腸運動、減少胃酸分泌、延緩小腸運動及降低胃排空速率等作用［15-16］。研究證實，GAS、MLT、CCK、VIP 低表達與胃腸功能障礙密切相關［17-18］。5?HT、GHRL均是胃腸活動調節的主要腦腸肽物質，5?HT 主要通過結合腸道內受體而增強內臟敏感性，可加速胃腸蠕動，過度分泌可誘發腹痛、腹瀉；GHRL 主要分布在CNS 和ENS 中，其過表達可導致平滑肌收縮及胃腸動力亢進，影響胃腸功能［19-20］。本研究中，兩組治療前血清GAS、MLT、CCK 均處于低表達狀態，VIP、5?HT、GHRL 均處于高表達狀態，經相應治療后，兩組GAS、MLT、CCK 均升高，VIP、5?HT、GHRL 均降低，而觀察組的改善幅度較對照組更為明顯（P<0.05）。提示腦腸軸及腦腸肽參與了CFD 的發生過程，而參苓白術散加減方可通過上調GAS、MLT、CCK 和下調VIP、5?HT、GHRL 表達而調節腦腸軸功能，繼而調控胃腸道功能，發揮治療作用，這也進一步說明腦腸軸功能異常是CFD“脾失健運”的生物學機制與治療靶點。但多種腦腸肽之間的相互作用及其機制尚不明確，還有待進一步研究證實。

胃腸組織形態學及功能異常是CFD 的病理基礎，而該過程涉及能量代謝障礙、脂質過氧化及炎癥損傷等，在腦腸軸功能異常的情況下，CNS、ANS及ENS分泌異常可導致上述過程的發生及發展［21］。DAO作為一種細胞內酶，主要分布于腸黏膜上層絨毛細胞胞漿內，能夠反映腸道黏膜屏障功能［22］。MDA 含量增高及GSH?Px 活性降低則表示脂質過氧化損傷，這也是膜結構受損及物質交換障礙的基礎［23］。同時，促炎細胞因子如IFN?γ、IL?6 及TNF?α等過表達可導致腸道黏膜敏感性增加，破壞腸道優勢菌群；IL?4 等免疫調節劣勢表達時，其對IL?6、TNF?α的抑制作用削弱，將進一步影響機體生理防御功能及腸道穩定［24-25］。本研究中，兩組治療前DAO、MDA、IFN?γ、IL?6 及TNF?α水平均處于過表達狀態，而IL?4、GSH?Px 表達相對偏低，證實CFD 患者存在明顯的炎癥?氧化應激反應，這可能與疾病的發生及持續有關。經相應治療后，兩組的DAO、MDA、IFN?γ、IL?6 及TNF?α水平均降低而IL?4、GSH?Px 均升高，且以觀察組的改善幅度較對照組更為明顯（P< 0.05）。證實參苓白術散加減方可能更好地抑制氧化應激及炎癥損傷，保護胃腸功能，這可能也是觀察組療效優于對照組的主要原因。隨訪6 個月，觀察組獲得臨床治愈患者中復發率僅為2.44%，顯著低于對照組的25.00%（P< 0.05），這與可能參苓白術散加減方調節腦腸軸功能，從根本上控制“脾失健運”有關。

綜上所述，參苓白術散加減治療老年CFD 療效確切，能夠調節腦腸軸功能、抑制氧化應激及炎癥損傷，保護胃腸功能，促進病情康復，降低遠期復發風險，值得借鑒應用。但本研究樣本較小，觀察指標有限且隨訪時間尚短，缺乏各項指標之間相互作用的機制研究，參苓白術散對CFD 治療作用機制仍需進一步深入研究驗證。