藥物涂層球囊治療股淺動脈支架內再狹窄

楊耀博，渠江帥，毛馨族，肖亮

（中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院介入科，沈陽 110032）

下肢動脈硬化閉塞癥 （lower extremity atherosclerotic occlusive disease，LEAOD） 是指下肢動脈發(fā)生粥樣硬化性病變導致管腔狹窄或閉塞引起的肢體缺血性疾病。有報道［1-2］稱LEAOD發(fā)病率可達3%～12%。支架置入目前廣泛應用于LEAOD的治療，但后期易出現支架內再狹窄 （in-stent restenosis，ISR）［3］。股淺動脈支架術后1年發(fā)生ISR的比例約為18%～40%［4］，嚴重影響患者的預后。藥物涂層球囊 （drug-coated balloon，DCB） 是一種攜帶化學治療藥物至病變血管表面，從而治療狹窄或閉塞性血管病變的新型裝置，其表面的化學藥物紫杉醇通過球囊擴張與病變血管壁充分接觸后，迅速滲透到動脈壁中，抑制內膜增生，發(fā)揮預防血管成形術（percutaneous transluminal angioplas，PTA） 后再狹窄的作用［5］。本研究擬分析比較股淺動脈ISR患者分別行DCB和普通球囊 （conventional balloon，CB） PTA治療后的臨床效果。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2017年3月至2019年3月期間于中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院介入科行股淺動脈支架置入后出現再狹窄的患者98例。其中，男74例 （75.5%），女24例 （24.5%），年齡37～90歲，平均 （67.92±0.46） 歲。糖尿病53例 （54.1%），吸煙48例 （49%），冠狀動脈粥樣硬化性心臟病30例 （30.6%），高血壓49例 （50%），高血脂11例 （11.2%）。根據治療方式，將患者分為DCB組 （n=48） 和CB組 （n=50），分別給予DCB治療或CB治療。

納入標準:（1） 股淺動脈閉塞經支架置入再次出現狹窄或閉塞癥狀，需入院治療；（2） 預期壽命＞12個月；（3） 造影提示股淺動脈嚴重狹窄或閉塞；（4） 膝下動脈至少1條流出道，但如果膝下動脈存在輕度狹窄性病變卻不影響血流的也可以入組；（5） 不存在影響血流的主髂動脈流入道病變，或主髂動脈病變經過處理后通暢，但如果主髂動脈狹窄不影響血流的也可以入組。排除標準:（1） 有出血性疾病或出血傾向 （如血友病或血小板減少癥）；（2） 急性下肢缺血；（3） 造影劑或紫杉醇等臨床試驗藥物過敏；（4） 嚴重的肝腎功能障礙；（5） 殘余影響血流的流入道病變；（6） 膝下動脈無流出道。本研究經中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 手術及術后治療:患者仰臥位，術野區(qū)消毒鋪單，局麻后應用Seldering技術行對側股動脈擬行穿刺，置入5-6F動脈鞘管 （長度11～45 cm）。給予肝素 （0.5～0.6 mg/kg） 完成肝素化，常規(guī)下肢動脈數字減影血管造影 （digital subtraction angiography，DSA） 。見患側股淺動脈支架內中至重度狹窄，在0.035英寸超硬導絲引導下交換 6F-90 cm長鞘做支撐用，然后用0.035英寸超滑導絲配合4F支持導管緩慢通過狹窄或閉塞段。導絲通過病變段進入遠端真腔后，對DCB組患者先用CB （直徑＜參考血管 0.5～1 mm） 預擴張2 min，在0.035英寸超硬導絲引導下交換7F動脈鞘管。再用5或5.5 mm直徑的DCB （長度＞靶病變近遠端各10 mm） 擴張，擴張壓力6～8個大氣壓 （1個大氣壓=101.325 kPa），持續(xù)約3 min；對CB組患者，直接用6 mm CB擴張，壓力和持續(xù)時間同DCB組。2組擴張完成后均行股淺動脈造影，顯示股淺動脈血流恢復通暢，至少有1支直通足部的膝下動脈，如果存在膝下動脈病變，則至少開通1支膝下動脈，記錄血管病最小管腔直徑 （minimal lumen diameter，MLD），穿刺點壓迫器加壓包扎，術畢。術后口服鹽酸沙格雷酯 （100 mg，3次/d） +阿司匹林 （100 mg/d） 1年。嚴格戒煙，積極控制血壓、血糖。

1.2.2 隨訪:應用彩色多普勒超聲 （color doppler ultrasound，DUS）、計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA） 或DSA，每3～6個月進行定期隨訪檢查。記錄患者的病變部位在術前、術后7 d及6、12個月的踝肱指數 （ankle brachial index，ABI）、MLD、晚期管損失 （late lumen loss，LLL）、相對正常管徑 （relative diameter，RD）、最窄部位收縮期流速峰值、相對正常段流速，計算收縮期流速峰值比 （peak systolic velocity ratio，PSVR）=最窄部位收縮期流速峰值/相對正常段流速×100%。再狹窄定義為PSVR ＞2.4［6］，或支架內及支架近端和遠端管腔狹窄＞50%，或患者間歇性跛行距離＜100 m［7］。根據Rutherford分類標準，確定臨床癥狀分級。根據泛大西洋協作組于2007年修訂的股動脈TASCⅡ分型［8］，篩選出A、B、C型3類患者。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

本研究共納入98例患者，股淺動脈TASCⅡ分型A型7例，B型47例，C型44例。2組一般情況及股淺動脈TASCⅡ分型情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05），見表1。

DCB治療股淺動脈支架長段閉塞病變的影像學資料見圖1。所有患者隨訪期間均未觀察到嚴重不良事件 （死亡及嚴重的心、腦血管意外等）。

術后6、12個月，DCB組病變部位的再狹窄率（4.2%，18.0%） 均低于CB組 （26.0%，84.0%），差異均有統(tǒng)計學意義 （均P＜ 0.05）。

圖1 藥物涂層球囊治療股淺動脈支架長段閉塞病變的影像Fig.1 Image of long segment occlusion of superficial femoral artery stents treated with drug-coated balloon

表1 2組患者基線特征比較Tab.1 Comparison of the clinical parameters at baseline between two groups

術前和術后7 d內，2組患者MLD、ABI、PSVR以及Rutherford分級比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）；術后6、12個月，DCB組ABI、MLD均高于CB組，LLL、PSVR均低于CB組 （均P＜ 0.05），見表2。

術后6個月，DCB組Rutherford 分級1、2級略多于CB組，但2組之間無統(tǒng)計學差異 （P＞ 0.05）；術后12個月，DCB組Rutherford 分級1、2級明顯多于CB組（P＜ 0.05），見表3。

3 討論

目前關于ISR的機制尚未明確，血管內的超聲波研究表明，血管支架的運用完全可以消除血管壁的回縮以及血管壁的負面重構，而支架內的再狹窄則完全是新生內膜的結果［9-11］，而新生內膜主要是由增殖的平滑肌細胞［12］和細胞外基質［13］組成。有研究［4］指出，在股淺動脈支架術后的患者中，1年ISR的比例約為18%～40%。目前治療ISR最常用的方式是單純CB擴張，其操作簡單，成功率高，但是遠期療效并不令人滿意，1年的再狹窄率高達49.9%～84.8%［14］。

表2 2組隨訪結果比較Tab.2 Comparison of the follow-up results between two groups

表3 2組術前、術后Rutherford 分級比較Tab.3 Comparison of Rutherford grading before and after operation between two groups

DCB作為一種新型腔內治療方式，近年來在股腘動脈病變治療中得到一定的應用，其表面涂有親脂性抗增殖藥物紫杉醇，該藥物具有很高的滲透性，且組織吸收率較高，球囊擴張可使藥物迅速滲透入血管壁，且作用持久［15］。DCB主要優(yōu)點如下:（1）避免了由金屬和聚合物誘導的再狹窄、血栓形成以及支架斷裂的風險，術后無需持續(xù)雙重抗血小板；（2） 管壁接觸面積更大，藥物釋放更均勻，生物利用度更高；（3） 對于扭曲血管、分叉部血管和彌散性病變適應性更好［16］；（4） 能夠在動脈血管壁的平滑肌細胞層和成纖維細胞層保持較高的藥物濃度，有效地抑制病變血管內膜增生［17-19］。張文例等［20］的研究也證實了紫杉醇可持續(xù)抑制血管平滑肌的增殖。

KRANKENBERG等［21］進行了一項多中心、前瞻性、隨機對照臨床試驗，共納入119例患者，隨機分配為DCB 組 （62例） 和CB組 （57例），6個月ISR發(fā)生率分別為15.4% （DCB組） 和44.7% （CB組），差異有統(tǒng)計學意義 （P=0.002），12個月Rutherford分級至少提高1級。IN.PACT Global試驗［22］納入了131例ISR的患者 （149條肢體），34%完全閉塞病變，59.1%鈣化病變，藥物球囊擴張術后12個月的通暢率為88.7%。國內AcoArtⅠ研究［23］亞組分析中，股腘動脈ISR 46例，DCB組26例，CB組20例，12個月再狹窄發(fā)生率分別為23.0%、95.0% （P＜ 0.01），證明了DCB治療股腘動脈ISR的中短期療效。本研究中，術后6個月DCB組和CB組病變部位的再狹窄率分別為4.2%和26.0%，術后12個月再狹窄率分別為18.0%和84.0%，均較前述研究結果略低，可能與本組病例術后口服的鹽酸沙格雷酯藥物有關。鹽酸沙格雷酯對血管平滑肌的5-羥色胺2A受體具有特異性拮抗作用，沙格雷酯+阿司匹林可以顯著降低外周血管支架術后的再狹窄發(fā)生率，同時顯著減少支架內內膜增殖，此外，還可以改善側支循環(huán)［24］。DCB作為一種抗癌藥物，過量應用可引起骨髓抑制、過敏反應、消化道反應、神經毒性不良反應［25］。本研究記錄了患者于術前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能的變化，并觀察了術后一般情況，結果并未發(fā)現有臨床意義的指標變化，也未觀察到明顯的臨床反應。

綜上所述，本研究結果表明，DCB治療股淺動脈ISR的臨床療效要明顯優(yōu)于CB。但本研究也存在不足之處，如樣本量偏小，數據測量方面存在主觀因素影響，隨訪時間較短。因此，仍需大樣本、多中心對照試驗研究進一步論證以上結果。