阿比特龍環(huán)糊精包合物片劑的制備工藝

湯華陽，李建恒，許峰

(1.河北大學(xué) 藥學(xué)院，河北省藥物質(zhì)量分析控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 保定 071002；2.河北智同生物制藥股份有限公司，河北 保定 071000)

阿比特龍是細(xì)胞色素P450(CYP17)17-α羥化酶和C17,C20裂解酶選擇性抑制劑.在從原發(fā)性前列腺癌到轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用[1].阿比特龍最初是由美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)的用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的藥物.但阿比特龍不溶于水，導(dǎo)致其生物利用度差.有研究報(bào)道空腹服藥后其生物利用度最高僅為50%左右[2].

環(huán)糊精(CD)是一類含有7～8或者更多個葡萄糖基組成的環(huán)狀低聚糖，具有親水外表面和親脂中心腔.這一特殊結(jié)構(gòu)使得環(huán)糊精可以包裹很多無機(jī)和有機(jī)小分子，形成主客體包合物，環(huán)糊精和客體分子之間通過范德華力和氫鍵來維持[3-5].近年來，環(huán)糊精及其衍生物作為包合反應(yīng)的主體在藥劑學(xué)的應(yīng)用中得到了廣泛關(guān)注，因?yàn)樗谠黾铀幬锶芙舛鹊耐瑫r還可以掩蓋藥物的氣味，阻止藥物的揮發(fā)，對機(jī)體的刺激也會減輕[6-8].另外，2-羥丙基-β-環(huán)糊精可使藥物的水溶性提高，溶血作用降低，腎毒性也下降[9-10].本實(shí)驗(yàn)采用環(huán)糊精包合技術(shù)，將2-羥丙基-β-環(huán)糊精作為包合材料來改善阿比特龍水溶性.為阿比特龍新劑型的研發(fā)提供理論基礎(chǔ).

1 儀器與試藥

1.1 儀器

智能崩解儀(天津市精拓儀器科技有限公司)；ZRS-8G智能溶出儀(天津海益達(dá)科技有限公司)；YD-20KZ硬度儀(上海黃海藥檢儀器廠)；CS-2脆碎度儀(天津市光學(xué)儀器廠)；FA2104型電子天平(上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司)；TDP型單沖壓片機(jī)(上海天翔-健臺制藥有限公司).

1.2 試藥

阿比特龍?jiān)纤?自制)；阿比特龍包合物(自制)；乳糖(上海麥克林生化科技有限公司)；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(瑪雅試劑有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮(上海麥克林生化科技有限公司)；硬脂酸鎂(上海麥克林生化科技有限公司)；超純水(Milli-Q水凈化系統(tǒng))；2-羥丙基-β-環(huán)糊精(上海麥克林生化科技有限公司).

2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

2.1 素片的處方工藝[11]

實(shí)驗(yàn)前，將所有輔料過180 μm篩，使所用到的輔料達(dá)到實(shí)驗(yàn)要求細(xì)度，然后把所有的輔料均勻地混合(等量遞加法)，隨后將匹配量的黏合劑加入到均勻混合的材料中，制軟材，軟材經(jīng)1 180 μm篩篩濕顆粒，置于60 ℃烘箱中干燥至水分殘余量為1%～2%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))，過1 000 μm篩，稱重.稱一定量硬脂酸鎂(相當(dāng)于干顆粒質(zhì)量的1%)當(dāng)做潤滑劑.把硬脂酸鎂和干顆粒混勻，設(shè)置壓片機(jī)工作參數(shù)，壓片.以2015版《中華人民共和國藥典》的規(guī)定為標(biāo)準(zhǔn)，檢查所制備素片的片質(zhì)量差異、脆碎度、崩解時限.

2.2 素片的處方優(yōu)化

影響處方的因素有3個方面，乳糖是稀釋劑、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是崩解劑、聚乙烯吡咯烷酮k30是黏合劑，所以在結(jié)合3個影響因素的前提下，以正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為思路，L9(34)篩選正交實(shí)驗(yàn)方案，在確保素片的質(zhì)量差異和脆碎度合格的條件下，將崩解時間作為實(shí)驗(yàn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化素片的處方組成，各因素水平見表1.

表1 正交實(shí)驗(yàn)因素和水平Tab.1 Factors and levels of orthogonal experiment

2.3 片劑的制備

實(shí)驗(yàn)片劑的制備方法以每片含阿比特龍8 mg，每片片質(zhì)量約0.15 g.根據(jù)前面所給處方，用阿比特龍和阿比特龍包合物為主藥，分別制備了阿比特龍普通片和阿比特龍包合物片，并對阿比特龍的2種片劑進(jìn)行了藥劑學(xué)性能測試.

2.4 片劑的一般性能測試

2.4.1 片劑質(zhì)量差異測定

取藥片20片，以20片為標(biāo)準(zhǔn)并且精密稱定這些藥片的總質(zhì)量，算出平均片質(zhì)量.再依次精密稱定每片的質(zhì)量，以上述2個數(shù)據(jù)算出質(zhì)量差異.規(guī)定超過質(zhì)量差異限度的藥片不超過2片，且規(guī)定不允許有1片超出限度的1倍.0.3 g 以下，片劑質(zhì)量差異限度為±7.5%；0.3 g 以上，片劑質(zhì)量差異限度為±5%.

2.4.2 片劑硬度測定

把硬度儀打開，將藥片置于頂柱和夾頭中間，打開電源，摁下開始鍵，壓力鍵慢慢向左動，壓力慢慢增加，直到藥片破碎停機(jī)，記錄此刻壓力數(shù)值.

2.4.3 片劑脆碎度測定

取一定數(shù)量藥片，每片藥片質(zhì)量小于等于650 mg，使藥片的總質(zhì)量為6.5 g進(jìn)行測試，測試前將藥片表面的粉末或顆粒用吹風(fēng)機(jī)小心吹掉，設(shè)置脆碎度盒的轉(zhuǎn)速為正常值.把樣品放在盒子里邊，轉(zhuǎn)100圈后拿出，吹掉表面可見的顆粒及粉末，再次精密稱定，計(jì)算2次質(zhì)量之差.不合格的標(biāo)準(zhǔn)為：可以查看到清晰可見的破裂或破損.《中華人民共和國藥典》規(guī)定，最大損失不超過1%則判定為合格.

2.4.4 片劑崩解時限檢查

以2015年版《中華人民共和國藥典》三部通則規(guī)則對崩解時限進(jìn)行檢測，崩解儀(升降式)備用，重要構(gòu)造為能夠升和降的金屬支架和下端鑲嵌篩網(wǎng)的吊籃，以及擋板.可移的金屬支架，上下距離為(55±2)mm，來回頻率為每分鐘30～32次.測試時將吊籃上端的不銹鋼軸吊掛于金屬支架上，浸沒于1 000 mL燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃的位置，下降至篩網(wǎng)距燒杯底25 mm處.取阿比特龍普通片和阿比特龍包合物片放到智能崩解儀中，記錄阿比特龍片和阿比特龍包合物片的崩解時間.

2.4.5 片劑溶出度的測定

按2015年版《中華人民共和國藥典》二部中轉(zhuǎn)籃法操作，往溶出杯中放入900 mL溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)籃的轉(zhuǎn)速調(diào)整為100 r/min，溫度設(shè)定為(37±0.5)℃，將制備的阿比特龍環(huán)糊精包合物片和阿比特龍片放入溶出杯中，分別于5、10、15、25、35、45、60 min取液3 mL，(同時補(bǔ)充3 mL溶出介質(zhì))，用0.45 μm微孔濾膜過濾，設(shè)定測量波長為254 nm，測量吸光度，將其代入0.1 mol/L鹽酸溶出介質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程y=0.021 3x-0.014 1，線性為5～25 μg/mL，R2= 0.997 4,計(jì)算累積溶出度.

3 結(jié)果與分析

3.1 正交分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果

正交分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2、表3.

表2 L9(34)正交分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.2 Experimental result of L9(34) orthogonal analysis

表3 方差分析結(jié)果Tab.3 Results of variance analysis

由表2、表3可以得出，A因素對片劑形成有顯著性差異，B因素有顯著性差異，C因素?zé)o顯著性差異，并且3因素中對片劑崩解時間的影響順序?yàn)锳>B>C，結(jié)合方差分析可以得出片劑的最佳處方工藝為A3B1C2，即在片劑的制備過程中所用輔料的量為稀釋劑(乳糖)為15 g；崩解劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)1.0 g；黏合劑(聚乙烯吡咯烷酮)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%；潤滑劑(硬脂酸鎂)適量進(jìn)行壓片.

3.2 片劑藥劑學(xué)性能測試

3.2.1 質(zhì)量差異測試結(jié)果

取藥片各20片,檢查質(zhì)量差異，結(jié)果見表4、表5.

表5 阿比特龍包合物片片質(zhì)量差異Tab.5 Mass difference of inclousion abiraterone tablets

表4 阿比特龍普通片片質(zhì)量差異Tab.4 Mass difference of abiraterone tablets

表4表明20片阿比特龍普通藥片的片質(zhì)量均在0.141～0.147 g內(nèi)，片質(zhì)量差異符合《中華人民共和國藥典》規(guī)定.

表5表明20片阿比特龍包合物藥片的片質(zhì)量均在0.132～0.137 g內(nèi)，片質(zhì)量差異符合《中華人民共和國藥典》規(guī)定.

3.2.2 脆碎度、硬度測定結(jié)果

表6、表7、表8分別為樣品硬度、脆碎度、崩解時限測定結(jié)果.結(jié)果表明硬度、脆碎度、崩解時限均在規(guī)定范圍內(nèi)，符合中華人民共和國藥典規(guī)定.

表6 硬度檢測結(jié)果Tab.6 Results of stiffness experiments

表7 脆碎度檢測結(jié)果Tab.7 Results of friability experiments

表8 崩解時限檢測結(jié)果Tab.8 Result of disintegration experiments

3.2.3 片劑溶出度測定結(jié)果

按2015年版《中華人民共和國藥典》規(guī)定，將阿比特龍常規(guī)片劑和包合物片劑進(jìn)行溶出度測試，按單片含藥質(zhì)量為100%計(jì)算，累積溶出百分度曲線見圖1.

圖1 阿比特龍的溶出曲線Fig.1 Dissolution curve of abiraterone tablets

結(jié)果表明阿比特龍包合物片的溶出速率優(yōu)于阿比特龍普通片，5 min時的累積溶出度比普通片的累積溶出度增長2倍.

4 討論

片劑的優(yōu)點(diǎn)包括劑量準(zhǔn)確，物理、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，生產(chǎn)成本低，方便攜帶和運(yùn)輸，由于這種優(yōu)勢使片劑成為藥物制劑中首選劑型[12].片劑由主藥和輔料構(gòu)成，其中輔料又稱賦形劑[13].輔料中稀釋劑可以對藥物的成型性有所影響，崩解劑可以降低藥物之間的結(jié)合力，使藥物崩解時間得到控制，潤滑劑可以使藥物在壓片時分布均勻，黏合劑可以使藥物之間有一定的黏性.這些輔料要求不能與主藥發(fā)生反應(yīng)或者影響主藥的作用，不影響藥物的定量分析[14].

稀釋劑又稱為填充劑，因?yàn)槟承┧幬锏氖褂昧坎恍枰芏啵士梢杂孟♂寗﹣碓黾悠瑒┑捏w積和質(zhì)量，不僅如此稀釋劑還能夠改變藥物的壓縮成型性[15].本實(shí)驗(yàn)采用乳糖當(dāng)做稀釋劑，是因?yàn)槿樘菫轭惽蛐危以谒械娜芙庑员容^好，形成的片劑外表光滑穩(wěn)定性也比較好，可與多種藥物配伍使用；崩解劑[16-17]可以消除因黏合劑或加壓而形成的結(jié)合力，促使藥片在胃腸液中快速破碎成細(xì)小顆粒，小顆粒使藥物溶解加速，吸收加快，縮短藥物發(fā)揮作用的時間；本實(shí)驗(yàn)選用的崩解劑確定為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，雖然交聯(lián)羧甲基纖維素鈉不溶于水，但本身吸水性、膨脹性好，吸水膨脹后體積可以達(dá)到以前的4～8倍，所以崩解作用較為良好；黏合劑是指[18]依附自身的黏性賦予沒有黏性或不足以達(dá)到黏性的物料以恰當(dāng)黏性的輔料.聚乙烯吡咯烷酮是黏合劑，在水、乙醇中比較容易溶解，制備黏合劑時依據(jù)藥物的性質(zhì)來制定水和乙醇的用量；壓片時會出現(xiàn)黏性或藥物與磨孔之間的摩擦力過大，加入潤滑劑后會減小摩擦[19].潤滑劑為硬脂酸鎂，硬脂酸鎂是具有疏水性的白色粉末，易與顆粒混合均勻并在顆粒表面附著，用來降低顆粒和沖模2者的摩擦力，是功能良好的潤滑劑和抗黏劑.