抗凝門診臨床藥師管理的抗凝效果評價

李舒悅 回翔 金遠香 王娟 張歡 王寶彥 徐航

摘 要 目的：評價抗凝門診臨床藥師管理的抗凝效果。方法：回顧性分析2019 年8月-2020年1月南京鼓樓醫院（以下簡稱“我院”）抗凝門診就診的481例患者的病歷資料，記錄其基本信息（性別、年齡、患者分級）、使用的抗凝藥物、抗凝原因、抗凝相關檢查結果[凝血酶原時間、國際標準化比值（INR）等]、華法林劑量、新型口服抗凝藥物（NOACs）使用情況及不良反應發生情況等。結果：481例患者于我院抗凝門診就診共1 587例次。患者分級分別為一級401例次、二級547例次、三級639例次。470例患者服用華法林，11例服用NOACs（包括6例利伐沙班、5例達比加群酯）。瓣膜置換術為抗凝的主要原因（65.28%），其次為心房顫動（14.97%）、瓣環修復術（12.47%）。凝血酶原時間檢測方法以即時檢測設備檢測為主（83.44%）。三級患者華法林日平均劑量為（3.03±1.28）mg。使用華法林患者的平均INR為1.99±0.56，INR在目標范圍內的時間百分比（TTR）為72.79%，其中一級患者平均INR為2.12±0.84、TTR為44.33%，二級患者平均INR為1.95±0.52、TTR為72.34%，三級患者平均INR為1.94±0.33、TTR為90.42%。患者發生小出血102例次（6.43%），發生臨床相關非大出血2例次（0.13%），未見大出血和血栓栓塞事件發生。結論：我院抗凝門診臨床藥師通過實行分級管理，為患者制定科學的管理措施并進行個體化問診;患者不良反應癥狀較輕且發生率較低，服用華法林患者的TTR較高，臨床藥師管理的抗凝效果明顯。

關鍵詞 抗凝門診;臨床藥師;抗凝效果;分級管理;華法林;新型口服抗凝藥

中圖分類號 R973+.2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）18-2289-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.20

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the anticoagulant effect of clinical pharmacist management in clinic. METHODS： Retrospective analysis was performed on medical records of 481 patients in anticoagulant clinic of Nanjing Drum Tower Hospital （hereinafter referred as “our hospital”） from Aug. 2019 to Jan. 2020. The general information （gender， age， patient grading） of patients， anticoagulant drug， anticoagulant causes， anticoagulant examination [prothrombin time， international standardized ratio results （INR）]， warfarin dose， NOACs usage and ADR were recorded. RESULTS： Totally 481 patients visited anticoagulant clinic of our hospital for 1 587 times in total. The case number of primary， secondary and tertiary patients were 401， 547 and 639， respectively. 470 patients received warfarin， and 11 patients received NOACs （including 6 cases of rivaroxaban， 5 cases of dabigatran etexilate）. The valve replacement was the main cause of anticoagulation （65.28%） ， followed by atrial fibrillation （14.97%）， valve ring repairment （12.47%）. The main detection method of prothrombin time was POCT （83.44%）. Their average dose of warfarin was （3.03±1.28） mg. The average INR of outpatients receiving warfarin was 1.99±0.56， and time within treatment range （TTR） was 72.79%. The average INR of the first grade was 2.12±0.84 and the TTR was 44.33%; the average INR of the second grade was 1.95±0.52 and the TTR was 72.34%; the average INR of the third grade was 1.94±0.33 and the TTR was 90.42%. There were 102 cases （6.43%） of small bleeding， and 2 cases （0.13%） of clinical related non major bleeding; no major bleeding and thromboembolism was observed. CONCLUSIONS： Clinical pharmacists of anticoagulant clinic in our hospital formulate scientific management and provide individualized consultation for patients through implementing hierarchical management of patients. Patients show mild symptoms and low incidence of adverse reactions; the patients taking warfarin have higher TTR; clinical pharmacist management has significant anticoagulant effect.

KEYWORDS? ?Anticoagulation clinic; Clinical pharmacist; Anticoagulants; Grading management; Warfarin; NOACs

抗凝治療在深靜脈血栓、心房顫動、瓣膜置換術后等血栓性疾病的預防和治療中具有重要的作用，常見的口服抗凝藥物包括華法林和新型口服抗凝藥（NOACs）。臨床抗凝治療必須平衡好出血和血栓的風險，抗凝過度或抗凝不足均易誘發嚴重的并發癥，威脅患者生命健康[1]。傳統的普通門診抗凝管理存在抗凝治療率及達標率低、患者用藥依從性差等問題，使得患者出血和血栓的發生風險較高[2]。近年來，抗凝門診在發達國家發展迅速，美國和加拿大有超過2 800個抗凝門診注冊[3]，抗凝門診提供的系統抗凝管理服務已成為優化抗凝治療效果和減少相關并發癥的一種重要手段[4]。相較于普通門診，抗凝門診臨床藥師對患者進行直接而詳細的用藥指導，顯著提高了抗凝藥物的有效性、安全性和患者用藥的依從性[5-6]。

我國抗凝門診發展較晚，南京鼓樓醫院（以下簡稱“我院”）于2010年建立了我國第1家由臨床藥師管理的抗凝門診，為患者提供專業的抗凝管理服務。經過近十年的發展，我院抗凝門診現已初具規模，并通過在實踐中摸索，逐步建立了較為成熟的工作模式。基于此，筆者通過對我院抗凝門診患者基本情況、華法林劑量、抗凝效果、NOACs使用情況等進行回顧性分析，評價抗凝門診臨床藥師管理的效果，旨在為我國抗凝門診工作的深入開展提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2019年8月-2020年1月于我院抗凝門診就診的481例患者的病歷資料，詳細記錄相關信息，主要包括患者基本信息（如性別、年齡、患者分級）、使用的抗凝藥物、抗凝原因、抗凝相關檢查結果[凝血酶原時間、國際標準化比值（INR）等]、華法林劑量、NOACs使用情況及不良反應（包括血栓栓塞和出血事件）發生情況。

1.2 抗凝門診工作模式及患者分級

抗凝門診由一名副主任藥師坐診，對患者抗凝藥物的使用進行指導。抗凝門診對患者實行分級管理模式，若患者符合分級標準某種等級中的一項，即歸為該等級;若患者符合分級標準不同等級下的多項，則按一級>二級>三級的順序歸為較高等級[7]。患者每次就診均需按照分級標準進行分級，臨床藥師根據其分級結果進行個體化問診，分級標準見表1。

1.3 凝血酶原時間檢測方法

于抗凝門診就診并服用華法林的患者可自行選擇檢測凝血酶原時間的方式，包括指尖取血后使用即時檢測設備（POCT）進行檢測或靜脈采血檢測兩種方式。以CoaguChek XS型康固全凝血檢測儀[羅氏診斷產品（上海）有限公司]檢測指尖血，以CS5100型全自動凝血分析儀（日本SYSMEX公司）檢測靜脈血，嚴格按試劑盒（德國SIEMENS公司）說明書操作。

1.4 抗凝效果評價標準

INR目標范圍：二尖瓣機械瓣膜置換術后患者為1.8～2.5，主動脈瓣機械瓣膜置換術后患者為1.5～2.5，生物瓣膜置換術及瓣環修復術后患者為1.5～2.5，心房顫動、深靜脈血栓及肺栓塞患者為2.0～3.0[8]。華法林抗凝效果以INR在目標范圍內的時間百分比（TTR）評價，TTR=INR達標例次數/總INR測定例次數×100%[9]。

1.5 不良反應評價標準

按照國際血栓與止血協會（ISTH）標準，大出血定義為：①致死性出血;②體內重要臟器或特殊部位出血，如顱內出血、脊髓內出血、眼球內出血、腹膜后出血、關節內出血、心包積血、肌肉出血合并筋膜室綜合征等;③出血所致血紅蛋白下降超過20 g/L，或者需要輸注2個單位全血或紅細胞[10]。臨床相關非大出血定義為：不滿足大出血定義但符合以下任何1項：①需要專業醫療人員的醫學干預;②導致住院或需要提高診療水平;③需要醫療人員進行面對面的評估[10]。其他類型的出血歸類為小出血。

2 結果

2.1 患者一般資料

481例患者于我院抗凝門診就診共1 587例次。患者分級分別為一級401例次、二級547例次、三級639例次。其中，470例患者（1 574例次）服用華法林，11例患者（13例次）服用NOACs。瓣膜置換術為抗凝的主要原因（65.28%），其次為心房顫動（14.97%）、瓣環修復術（12.47%）。凝血酶原時間檢測方法以POCT檢測為主（83.44%），詳見表2（由于患者分級是不斷變化的，每例患者不止被分級1次，而是每就診1次即分級1次，因此患者分級以例次表示。因部分患者于抗凝門診咨詢抗凝相關問題時已在外院檢測過凝血功能，因此未在我院抗凝門診進行檢測，故凝血酶原時間檢測方法總數及總INR數小于1 587）。

2.2 華法林日劑量

抗凝門診華法林日劑量基本穩定患者即三級患者的華法林日劑量為0.375～9 mg，平均日劑量為（3.03±1.28）mg（因三級患者華法林日劑量是經一段時間調整后得到的適宜的穩定劑量，而一、二級患者華法林日劑量仍在調整與摸索中，尚不穩定，故只統計三級患者的華法林日劑量）。

2.3 服用華法林患者的平均INR及TTR

服用華法林患者的平均INR為1.99±0.56，TTR為72.79%。其中，一、二、三級患者TTR分別為為44.33%、72.34%、90.42%，詳見表3。

2.4 NOACs使用情況

2.5 不良反應發生情況

患者發生小出血102例次，不良反應發生率為6.43%。患者發生臨床相關非大出血事件2例次，不良反應發生率為0.13%，均為服用華法林后出現的需要就診處理的眼部出血。所有患者均未發生大出血和血栓栓塞事件，詳見表5。

3 討論

抗凝門診建立的目的是為了向接受抗凝治療的患者提供安全有效的抗凝管理，主要目標為：（1）幫助患者和醫師選擇最合適的抗凝藥物和劑量;（2）對抗凝藥物進行長期監測和管理，降低嚴重出血并發癥的發生風險;（3）幫助患者更好地了解抗凝藥物，提高其用藥依從性[11]。抗凝門診與傳統門診醫師提供的常規抗凝管理模式相比，在安全性、有效性和經濟性等方面具有更明顯的優勢[12-13]。

華法林的管理質量通常以TTR評價[8]。據文獻報道，美國服用華法林患者的平均TTR為 66%，日本為58%，英國為72%[14]。本研究結果顯示，我院抗凝門診服用華法林患者的TTR為72.79%，高于上述文獻報道水平。在患者的抗凝管理過程中對患者實行分級管理制度，并根據分級結果進行個體化問診，這可能是抗凝效果得到明顯提升的原因。本研究結果還顯示，一、二、三級患者的TTR分別為44.33%、72.34%、90.42%。一級患者的TTR相對較低，其原因可能與該級患者病情較為復雜、血栓及出血風險較高、影響抗凝效果的危險因素較多有關。因此，抗凝門診應重點關注該級患者，加強管理和監護。在一項納入了24個抗凝門診相關研究的系統評價中，抗凝門診患者總的大出血發生率和血栓栓塞事件發生率均為0.6%[15]。而在本研究中，患者小出血發生率為6.43%，臨床相關非大出血事件發生率為0.13%，未見大出血和血栓栓塞事件發生。這提示我院抗凝門診患者的不良反應癥狀較輕，且大出血發生率低于文獻報道水平。

由于華法林治療窗較窄，影響藥效的因素較多，需要頻繁監測INR，因此華法林的劑量調整是國內外抗凝門診工作的重點。國外有研究以周為單位對華法林劑量進行調整[16-18]，而我院抗凝門診臨床藥師采用每日固定劑量的方式給藥，且對于每日固定劑量無法獲得滿意效果的患者，則采用兩個或多個劑量交替循環的方式給藥。這種給藥方式的用藥劑量更為精準、謹慎，有利于提高患者的TTR并減少抗凝相關不良反應的發生，尤其對于華法林較敏感的患者具有更好的安全性。在本研究中，我院抗凝門診三級患者華法林日平均劑量為（3.03±1.28） mg，該結果與相關報道中關于我國人群華法林的維持劑量[19]相近，但略低于歐美人群[20]。

POCT檢測僅需一滴指尖血約半分鐘即可得到凝血檢測結果，該手段在歐美發達國家已得到廣泛應用[21]。本研究中，有83.44%的患者采用POCT檢測，這可以縮短患者就診時間、提升抗凝門診服務質量，有助于提高抗凝門診工作效率及患者依從性。

隨著NOACs的不斷開發和應用，抗凝治療有了新的選擇。據美國抗凝論壇統計，除了進行傳統的華法林管理外，美國約有52%抗凝門診涉及NOACs，而在這些抗凝門診中，服用NOACs的患者占門診患者總數的10%[21]。我院抗凝門診雖然也開展了NOACs的管理和服務，但服用NOACs患者僅占2.29%，遠遠低于國外水平，這可能與醫務人員和患者對NOACs的認識不足、醫保限制、價格昂貴、NOACs缺乏相應的拮抗劑等有關[22-23]。

綜上所述，我院抗凝門診臨床藥師通過實行分級管理，為患者制定科學的管理措施并進行個體化問診;患者不良反應癥狀較輕且發生率較低，服用華法林患者的TTR較高，臨床藥師管理的抗凝效果明顯。

參考文獻

[ 1 ] 潘元美，曹雯煒，秦潔行，等.血栓形成的抗栓治療和預防，第9版：美國胸科醫師學院循證的臨床實踐指南[J]. 神經病學與神經康復學雜志，2012，9（1）：43-64.

[ 2 ] 董敏，鄒彤，李雨薇，等.心房顫動合并冠心病患者的抗栓治療現狀和血栓栓塞事件分析[J].中國循環雜志，2018，33（9）：856-860.

[ 3 ] MOHAMMAD I，KORKIS B，GARWOOD CL. Incorporating comprehensive management of direct oral anticoagulants into anticoagulation clinics[J]. Pharmacotherapy，2017，37 （10）：1284-1297.

[ 4 ] ROSE AE，ROBINSON EN，PREMO JA，et al. Improving warfarin management within the medical home：a health- system approach[J]. Am J Med，2017. DOI：10.1016/j.amjmed.2016.09.030.

[ 5 ] BOUNDAGuy-Armel，郝智慧，葛衛紅，等.世界各地抗凝門診簡介及其對中國內地抗凝管理的啟示[J].中國臨床藥學雜志，2010，19（4）：257-262.

[ 6 ] MANZOOR BS，CHENG WH，LEE JC，et al. Quality of pharmacist-managed anticoagulation therapy in long-term ambulatory settings：a systematic review[J]. Ann Pharmacother，2017，51（12）：1122-1137.

[ 7 ] 《中國血栓性疾病防治指南》專家委員會.中國血栓性疾病防治指南[J].中華醫學雜志，2018，98（36）：2861-2888.

[ 8 ] 田薇薇，劉霞，馬明華，等.抗凝分級管理服務模式的構建[J].中國臨床藥學雜志，2018，27（2）：130-132.

[ 9 ] OGAWA S，AONUMA K，TSE HF，et al. The APHRSs 2013 statement on antithrombotic therapy of patients with nonvalvular atrial fibrillation[J]. J Arrhythm，2013，29（3）：190-200.

[10] KAATZ S，AHMAD D，SPYROPOULOS AC，et al. Definition of clinically relevant non-major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non-surgical patients：communication from the SSC of the ISTH[J]. J Thromb Haemost，2015，13（11）：2119-2126.

[11] BARNES GD，NALLAMOTHU BK，SALES AE，et al. Reimagining anticoagulation clinics in the era of direct oral anticoagulants[J]. Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2016，9（2）：182-185.

[12] ELEWA HF，ABDELSAMAD O，ELMUBARK AE，et al. The first pharmacist-managed anticoagulation clinic under a collaborative practice agreement in qatar：clinical and patient-oriented outcomes[J]. J Clin Pharm Ther，2016，41（4）：403-408.

[13] 羅敏，吳斌，吳逢波，等.藥師參與抗凝服務對華法林治療管理的效果評價[J].中國藥學雜志，2015，50（6）：554-558.

[14] WALLENTIN L，YUSUF S，EZEKOWITZ MD，et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation：an analysis of the RE-LY trial[J]. Lancet，2010，376（9745）：975-983.

[15] ENTEZARI-MALEKI T，DOUSTI S，HAMISHEHKAR H，et al. A systematic review on comparing two common models for management of warfarin therapy; pharmacist-led service versus usual medical care[J]. J Clin Pharmacol，2015，56（1）：24-38.

[16] SPALL HGCV，WALLENTIN L，YUSUF S，et al. Variation in warfarin dose adjustment practice is responsible for differences in the quality of anticoagulation control between centers and countries：an analysis of patients receiving warfarin in the randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy （RE-LY） trial[J]. Circulation，2012，126（19）：2309-2316.

[17] ROULEAU-MAILLOUX ?，SHAHABI P，DUMAS S，? et al. Impact of regular physical activity on weekly warfarin dose requirement[J]. J Thromb Thrombolysis，2015，41（2）：328-335.

[18] KABALAK PA，SAVA? ?，AKAR N，et al. Frequency of vitamin K oxidoreductase complex subunit-1 （VKORC1） polymorphisms and warfarin dose management in patients with venous thromboembolism[J]. Pharmacogenomics J，2018，18（5）：646-651.

[19] LIANG R，LI L，LI C，et al. Impact of CYP2C9*3，VKORC1-1639，CYP4F2 rs2108622 genetic polymorphism and clinical factors on warfarin maintenance dose in Han-Chinese patients[J]. J Thromb Thrombolysis，2012，34（1）：120-125.

[20] TANG W，SHI QP，DING F，et al. Impact of gene polymorphisms on warfarin maintenance dosage：a novel systemic review and meta-analysis of 53 studies[J]. Int J? Clin Pharmacol Ther，2017，55（4）：304-321.

[21] CHRISTENSEN TD，LARSEN TB. Precision and accuracy of point-of-care testing coagulometers used for self-testing and self-management of oral anticoagulation therapy[J]. J Thromb Haemostasis，2012，10（2）：251-260.

[22] BARNES GD，KLINE-ROGERS E，GRAVES C，et al. Structure and function of anticoagulation clinics in the United States：an AC forum membership survey[J]. J Thromb Thrombolysis，2018，46（1）：7-11.

[23] VALENCIA D，SPOUTZ P，STOPPI J，et al. Impact of a direct oral anticoagulant population management tool on anticoagulation therapy monitoring in clinical practice[J]. Ann Pharmacother，2019，53（8）：806-811.

（收稿日期：2020-05-25 修回日期：2020-08-06）

（編輯：陳 宏）