阿帕替尼治療晚期肺癌對患者血清腫瘤標志物的影響研究

荊冠軍,趙一鑒

陜西省商洛市中心醫院(商洛 726000)

肺癌在我國的發病率及病死率逐年上升，嚴重威脅人類的健康，隨著胃鏡檢查的不斷普及，早期肺癌的確診患者不斷增多，但其7/10的肺癌患者首次診斷后確診時已至晚期，失去了手術的最佳時機，5年內肺癌患者的生存率依然很低[1]。 目前，治療晚期肺癌的主要方式有化療、放療、分子靶向治療及免疫治療等，但多數研究者發現放療化療對晚期肺癌患者的治療效果不顯著，且多數患者的耐受性較差，免疫治療因患者經濟有限限制了其臨床應用[2]。為克服上述現狀，許多學者致力于分子靶向藥物的研究，因分子靶向藥物的療效顯著，副作用較小，價格適中，在臨床治療實踐中得到普遍的推廣及應用。治療肺癌晚期的常見藥物主要有吉非替尼、厄洛替尼等，此藥物僅適用于肺癌晚期患者表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)的基因突變[3]。而以血管生成的靶點藥物主要有貝伐單抗、內皮抑素、阿帕替尼等。隨著臨床治療的不斷推廣及應用，阿帕替尼作用于其他實體腫瘤的臨床治療研究，根據肺癌患者的機體狀況和腫瘤病理情況，選擇相應的治療方法。化療是目前最常見的治療晚期癌癥的手段，治療晚期肺癌的化療藥物種類較多，主要有鉑類藥、紫杉醇、多西他賽等化療藥物，病情可得到暫時的控制，但在6個月后病情可再次發生并加重[4]，有違背臨床治療的效果。目前，阿帕替尼作為我國首個上市的抗腫瘤靶向藥物，在治療晚期胃癌、腺癌的療效顯著[5]。阿帕替尼不依附于傳統藥物，作為一種新型的腫瘤靶向藥物應用于多種腫瘤的臨床治療中，并取得了顯著的療效。本研究收集于陜西省商洛市中心醫院肺癌晚期的患者，通過口服阿帕替尼治療，觀察其對晚期肺癌患者癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)、神經元特異性烯醇化酶(Neuron specific enolase,NSE)、鱗狀細胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen,SCC)、細胞角蛋白19片段(Cytokeratin 19 fragment,CyFRA21-1)血清指標，為臨床治療晚期肺癌提供科學依據。

資料與方法

1 一般資料 患者的臨床資料均收集于2015年3月至2018年12月陜西省商洛市中心醫院82例晚期肺癌患者，患者均經病理學診斷。病例納入標準：①≥18周歲；②符合原發性肺癌診斷標準[6]；③各患者知情本研究并簽署知情同意；④≥12個月存活期；⑤患者均能進行正常的交流和讀寫能力，自愿參與臨床研究。排除標準：①無法耐受治療副反應的患者；②肝、腎等重要器官有疾病者；③不能正常交流的患者；④采用其他藥物化療過的患者；⑤拒絕接受治療的患者。男67例，女15例，年齡47～81歲，中位年齡56歲，選取健康的同期體檢者80例，男性59例，女性21例，年齡40～78歲，中位年齡54歲，患有肺部良性疾病的患者75例，男性56例，女性19例，年齡37～81歲，中位年齡42歲。三組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 研究方法

2.1 血清相關指標的檢測[7]：患者在住院治療前，空腹抽取患者靜脈血5 ml于無菌的EP管中,3000 r/min離心 5 min，取血清于無菌的EP管中，置于-20 ℃冰箱中保存備用。血清中CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的檢測采用相對應的試劑盒(試劑盒均購于深圳新產業生物醫學工程有限公司)，測定其值采用全自動化學發光免疫分析儀(Roche Elecsys 2010)，低速離心機(Microfuge 20R)，恒溫振蕩器(BWY-111B)，加樣器(AK29-Xantus-440H/150)。各測定指標正常值的波動范圍見表1。

表1 肺癌血清標志物正常值的波動范圍

2.2 阿帕替尼療效的評估:餐后半小時口服阿帕替尼，1次/d，750 mg/(次·d)，28 d為一個治療周期，共4個療程,每次化療結束后進行血清腫瘤標志物的檢測。治療效果的評價，在阿帕替尼治療晚期肺癌期間，每6周通過CT或MRI復查1次，治療4 個月后比較肺癌患者血清標志物CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的變化。阿帕替尼治療效果的評定標準，依據WHO 制定的RECIST標準評定[8]，即為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD),對于接受阿帕替尼治療的患者，分別于阿帕替尼治療28 d后檢測血清腫瘤標志物的值。ORR(客觀緩解率)=(CR+ PR)/總例數×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+ SD)/總例數×100%;無進展生存期(PFS)=阿帕替尼開始治療至病灶轉移或死亡的原因;敏感度=肺癌患者的腫瘤標志物陽性例數/肺癌患者總例;特異度=良性肺疾病患者的腫瘤標志物陰性例數/良性肺疾病患者總例數。

結 果

1 各組血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1值的比較 與肺癌組相比，良性肺疾病組、健康組血清的CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1較低，比較差異無統計學意義(P<0.05)；肺癌組、良性肺疾病組的血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1值較健康組均有升高，與肺癌組比較差異有統計學意義(P<0.05)，與良性肺疾病組比較差異無統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1值的比較

2 阿帕替尼對晚期肺癌患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的影響 與健康組相比，肺癌組的CEA、CA125、NSE、SCC 和CYFRA21-1血清腫瘤標志物均有上升，比較差異有統計學意義(P<0.05)；與肺癌組相比，在治療1個月后的CEA，治療2個月后的CEA、CA125，治療3個月后的CEA、CA125、SCC、CyFRA21-1及治療4個月后的CEA、 CA125、 NSE、 SCC 和CYFRA21-1均降低，比較差異有統計學意義(P<0.05)；與健康組相比，在治療1、2個月后的CEA、 CA125、 NSE、SCC 、CYFRA21-1，3個月后的CEA、 CA125、 NSE、SCC，4個月后的CEA、 CA125、 SCC均降低，比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 阿帕替尼對晚期肺癌患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的影響

3 患者血清中CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1陽性率的比較 5種血清腫瘤標志物聯合后，敏感度顯著高于單一檢測的腫瘤標志物，見表4。

表4 阿帕替尼治療后血清標志物陽性率的比較

4 阿帕替尼治療后的療效評估 82例肺癌晚期患者中 14例達到PR，部分緩解率為17.07%；38例達到PD，進展率為43.34%；30例達到SD,穩定率為36.58%；0例達到CR，ORR(客觀緩解率)為17.07%；DCR(疾病控制率)為53.66%，總生存時間(OS)超過6個月。

討 論

肺癌是嚴重威脅人類健康與生存的惡性腫瘤之一，我國肺癌的病發率逐年遞增，高達至3/10[9]，其致死率位居我國首位。肺部腫瘤的病因復雜，其早期的臨床癥狀及體貌特征特異性較低，確診后的多數患者已錯失最佳的手術治療時間，造成了治療該病的困難。晚期肺癌的自然生存期在16周左右，目前臨床治療晚期肺癌的手段主要是化療，可有效的緩解病情，提高生活質量及生存時間。目前，晚期肺癌的化療主要依靠于分子靶向藥物的治療，因其具有特異性，副作用較小，患者容易接受，療效顯著。腫瘤治療有全身轉至局部，均能抑制腫瘤細胞的生長，進而抑制血管內皮生長因子的生長。而阿帕替尼是國內首個自主研發的抑制腫瘤細胞多靶點的小分子靶向化療藥物，目前在全球范圍內推廣并應用于晚期肺癌的治療，其以血管內皮生長因子受體為通路作用于病灶部位，抑制腫瘤細胞血管內皮生長因子的生成，降低了腫瘤細胞血管生成的速度與數量，服用阿帕替尼后降低了血管內皮生長因子與其受體的結合，使得下游通路中的酪氨酸激酶活性增加，下游通路失活[10]。阿帕替尼是抑制腫瘤細胞生長的靶向藥物，主要是通過抑制腫瘤細胞血液的供應，致腫瘤細胞缺少營養物質而凋亡[11]。本研究結果證實了阿帕替尼治療癌癥的療效，阿帕替尼在治療前，需要患者的機體及精神狀況良好，其藥后能延長患者預期的壽命、提高了客觀緩解率、疾病控制率及臨床療效。

近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，肺癌發病率和病死率不斷的升高，主要是由于吸煙、環境污染、既往慢性肺病、遺傳等因素。肺癌血清學標志物CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的檢測、觀察療效和檢測復發都具有一定的臨床應用價值，但其單項的指標檢測對肺癌的診斷及治療靈敏度均不顯著[12]。肺癌血清標志物與肺癌組織的分型密切相關，肺癌組織分型不同，標志物也不同，腫瘤各標記指標采用全自動化學發光免疫分析儀檢測并分析了健康人和肺癌晚期患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的聯合檢測，以此評價阿帕替尼對晚期肺癌患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1值的表達情況及臨床意義。研究結果表明，阿帕替尼能有效的降低肺癌晚期患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的值，因阿帕替尼具有高度的選擇性，競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號的轉導，抑制腫瘤組織新血管的生成[13]。阿帕替尼經腸道吸收后，聚集于腫瘤細胞的血管內，特異性的結合VEGFR-2酪氨酸激酶的ATP，抑制VEGF與VEGFR-2的結合，激活下游信號的相關分子，進而抑制腫瘤細胞血管內皮細胞的增值、轉移及腫瘤細胞新血管的形成[14]。隨著治療時間的延長，肺癌患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的值降低越顯著，但其值在治療1個月、2個月、3個月、4個月后均高于健康組。這可能與肺癌患者機體的免疫、生活環境、個體的體質量差異、藥物吸收度等因素有關。具體因素的相關性有待進一步研究。

肺癌血清的腫瘤標志物(CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1)檢測在其臨床診斷、分型中為重要的參考指標，但標志物的檢測具有一定的局限性，主要存在于其合理的應用及正確的評估。CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1均是臨床中應用較多的腫瘤標志物，但其中各腫瘤標志物的診斷價值及特定的腫瘤標志物仍不確定。

CEA作為抗原可引起患者機體內的免疫反應，正常人的血清中微量存在。臨床中常用于大腸癌、乳腺癌及肺癌的監測、病情發展及療效判斷，其特異性及靈敏性均不強，在腫瘤患者體內的血清值也會相應的升高，是鑒定腫瘤良性惡性的重要指標之一，在多數腫瘤的診斷和療效上僅有輔助價值，而與大腸癌的相關性密切，腸癌晚期，CEA患者體內血清值較高[15]。與本研究結果相似，本研究中，晚期肺癌患者的CEA值高于健康組、良性肺疾病組。

CA125糖類抗原是人體最常見的一類激素，常用于卵巢癌診斷的標志物之一，且與胰腺癌、肺癌、胃癌等腫瘤中有一定的陽性率，陽性率分別為50%、44%、47%，正常的血清值范圍為0～35 kU/L。本研究中，肺癌組的CA125陽性率為13%、血清值為74.08 kU/L，血清值高于健康組，這與王媛等[7]研究結果相似。阿帕替尼治療后，血清值隨治療時間降低，這表明，阿帕替尼能顯著降低肺癌患者CA125的值。

NSE是非小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、胰腺內分泌瘤等腫瘤的血清標志物，具有重要的臨床應用價值，一方面用于診斷，另一方面常用于監測腫瘤患者的病情、療效及復發[16]。但單一的NSE并不能真正的應用于小細胞肺癌的診斷，研究[17]表明，腫瘤患者血清中NSE活性水同小細胞肺癌的活性相關，與本研究結果相似，多數患者在經過阿帕替尼靶向藥物治療后，肺部組織縮小的瘤塊患者，其血清中的NSE顯著降低。但有學者研究表明，患者經治療后，病情得到控制并穩定的患者，血清中NSE值在正常的波動范圍內。NSE活性在治療后無顯著降低的患者，表明病情控制不理想。

SCC最初用于宮頸癌、外陰癌診斷的標志物之一，研究者后續發現在食管癌、肺癌等中異常高度表達，具有良好特異性的鱗癌標志物，根據鱗狀細胞相關抗原的增高，有助于腫瘤分型、鑒定、判斷療效及復發轉移，特異性較強的一個腫瘤標志物。本研究結果，阿帕替尼治療后，肺癌患者體內的SCC值降低，但未恢復至正常值水平，說明患者體內可能有腫瘤殘存。

CYFRA21-1值的升高與肺部疾病有一定的關聯，其特異性不強。但其在鱗狀上皮癌的靈敏度及特異性均較強，CYFRA21-1是臨床檢測肺癌的首選標志物之一，對肺癌診斷、療效及預后判斷均具有重要的意義。研究結果表明在治療4個月后，肺癌患者體內的CYFRA21-1值降低，已恢復至正常值的水平范圍，表明阿帕替尼對晚期肺癌的療效較好。

本研究結果表明，患者體內血清中CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的值各有側重，聯合檢測可互補不足，且聯合檢測的敏感度顯著高于單一檢測的敏感度，這與王玲等[18]研究者的研究結果相似。均提高了在肺癌診斷、輔助治療中的應用價值，對病情的判斷及療效均有一定的幫助。