棗仁安神膠囊治療失眠癥有效性、安全性的隨機雙盲安慰劑平行對照研究

吳時可 姜雪松

摘要?目的：探討棗仁安神膠囊治療失眠的有效性及安全性。方法：采用隨機、雙盲、安慰劑對照試驗設計。采用區組隨機化法將受試者分為對照組和觀察組，每組120例，對照組予以棗仁安神膠囊模擬劑，觀察組予以棗仁安神膠囊，2組均連續服藥4周。比較2組的臨床療效、匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh?Sleep?Quality?Index，PSQI）及各因子的變化、中醫證候療效及不良事件情況。結果：觀察組的臨床有效率為86.67%，對照組的臨床有效率為50.83%，2組有效率比較，差異有統計學意義（P<0.01）。療后觀察組PSQI評分、中醫證候療效均顯著低于對照組（P<0.05）。觀察組能夠顯著減少失眠患者的夜間覺醒的次數，與對照組比較差異有統計學意義（P<0.05），同時增加總睡眠時間。觀察組的不良事件發生率為11.6%，對照組的不良事件發生率為10.0%，2組比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論：棗仁安神膠囊治療失眠療效肯定，顯著緩解臨床癥狀，提高睡眠質量，且不良反應少。

關鍵詞?棗仁安神膠囊;失眠;臨床療效;安全性

Observation?on?the?Efficacy?and?Safety?of?Zaoren?Anshen?Capsule?in?the?Treatment?of?Insomnia

WU?Shike1，JIANG?Xuesong2

（1?The?Third?Affiliated?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University，?Wenzhou?325200，China;?2?The?Third?Hospital?of?Quzhou，?Quzhou?324003，China?）

Abstract?Objective：To?explore?the?efficacy?and?safety?of?Zaoren?Anshen?capsule?in?the?treatment?of?insomnia.Methods：A?randomized，?double-blind，?placebo-controlled?trial?was?designed.?The?subjects?were?block-randomly?divided?into?the?observation?group?and?the?control?group?with?120?cases?each.?The?control?group?was?given?placebo，?while?the?observation?group?was?given?Zaoren?Anshen?capsules.?The?clinical?efficacy，?Pittsburgh?Sleep?Quality?Index?（PSQI），?TCM?syndromes?grade?and?adverse?events?in?the?two?groups?were?compared.?Results：The?clinical?effective?rate?of?the?observation?group?was?86.67%，?and?that?of?control?group?was?50.83%.?There?were?significant?differences（P<0.01）.?After?treatment，?the?scores?of?PSQI?and?TCM?syndromes?in?the?observation?group?were?significantly?lower?than?those?in?the?control?group?（P<0.05）.?The?number?of?nocturnal?arousal?in?observation?group?could?be?significantly?reduced，?which?was?statistically?different?from?that?in?the?control?group?（P<0.05）.?And?sleep?duration?were?increased?at?the?same?time.?There?were?no?significance?differences?in?the?incidence?of?adverse?events?（P>0.05）?between?the?observation?group?（11.6%）?and?the?control?group?（10.0%）.?Conclusion：Zaoren?Anshen?capsule?is?effective?in?the?treatment?of?insomnia，?which?can?significantly?alleviate?clinical?symptoms，?improve?sleep?quality?with?few?adverse?reactions.

Keywords?Zaoren?Anshen?capsule;?Insomnia;?Clinical?efficacy;?Clinical?safety

中圖分類號：R256.23文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.01.002

失眠是最為常見的睡眠障礙疾患，是一種慢性、復發性、持續性的睡眠障礙，失眠癥狀難以治愈且易復發，如今隨著生活水平大幅度提高及社會壓力日益增大，失眠癥患者比率呈現明顯上升趨勢，已成為現代社會常見流行疾病之一，嚴重影響患者的身心健康及生命質量[1]。目前臨床治療失眠癥依然是以藥物為主，其大多是以鎮靜作用為目的的西藥，不可避免的具有一定不良反應，不僅影響患者的精神狀態，甚者還會在癥狀改善后出現反彈，加重失眠癥狀。同時，失眠患者在長期服用西藥后易對藥物產生依賴性[2]，雖然新型的失眠藥物仍在研究，但臨床對于失眠的機制尚未完全明確，藥物的不良反應仍不能完全消除，因此，具備治療失眠效果佳、不良反應小、安全性更高等特點的藥物開發成為睡眠領域的重要任務[3]。如今，中醫藥治療逐漸受到臨床重視，其以動植物作為藥材原料，不良反應小、綠色環保。同時中醫能夠多目標、多角度、多位點調整機體功能狀態，為失眠的治療提供新途徑與新思考[4]。棗仁安神膠囊是一種純中藥制劑，具有鎮靜、催眠作用，用于神經衰弱、血虛引起的失眠、頭暈等療效顯著[5]。既往亦有相關文獻證實[6]，棗仁安神膠囊治療失眠療效可靠，能夠改善患者癥狀，且不良反應少，安全性較好;本研究擬采用隨機、雙盲、安慰劑對照試驗設計，采用區組隨機化法，探討棗仁安神膠囊治療失眠的有效性、安全性。具體報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?本研究病例來源于2018年3月至2019年8月，溫州醫科大學附屬第三醫院收治的失眠患者240例，采用隨機數字方法進行隨機化入組，隨機分為觀察組和對照組，每組120例，觀察組中男48例，女72例。年齡23～65歲，平均年齡（51.07±8.28）歲。病程1～18個月，平均病程（12.08±3.46）個月。對照組中男45例，女75例。年齡22～64歲，平均年齡（50.85±8.96）歲。病程1～18個月，平均病程（12.12±4.07）個月。經統計學分析，2組在性別、年齡、病程等基線資料的比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?納入標準

符合《美國精神障礙診斷與統計手冊第五版》（DSM-5）[7]中失眠障礙的診斷標準;年齡18～65歲;匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）評分≥8分;漢密爾頓抑郁量表（Hamilton?Depression?Rating?Scale，HDRS）評分<17分，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton?Anxiety?Rating?Scale，HARS）評分<14分;患者知情同意并簽署知情同意書，并經醫院倫理委員會審核、批準并通過。

1.3?排除標準?睡眠呼吸暫停綜合征、不安腿綜合征等其他類型的睡眠障礙;繼發性失眠患者;合并精神疾病或心理障礙患者;應激障礙、人格障礙;服用某種藥物后或患器質性腦病、嚴重的軀體疾病的基礎上發生的失眠障礙;乙醇或藥物依賴史;惡性腫瘤、心、肝、肺、腎等臟器嚴重功能異常或障礙;相關實驗室檢查或輔助檢查明顯異常者;更年期綜合征、哺乳期或妊娠期婦女。

1.4?實驗設計方法?采用隨機、雙盲、安慰劑對照試驗設計。雙盲法設計，二級設盲。第一級為各藥物編碼所對應的組別（A、B組），第二級為2組所對應的處理（觀察組、對照組）。兩級盲底各一式兩份，分別單獨密封，由研究單位和申辦者保存。試驗藥物隨機編碼為受試者唯一識別碼。指定一名試驗用藥管理員。研究者篩選合格受試者后，由試驗用藥管理員根據受試者入組先后順序和藥物編號從小到大順序逐例發藥。每一編碼藥物均有對應的應急信件，用于緊急破盲，試驗結束后統一收回。采用安慰劑平行對照，棗仁安神膠囊模擬劑按照盲法由國藥集團同濟堂（貴州）制藥有限公司要求制作安慰劑，其劑型、外觀、氣味、重量等與棗仁安神膠囊膠囊一致。并與試驗藥物外包裝和標簽一致，僅藥物編碼不同。

1.5?治療方法?觀察組服用棗仁安神膠囊[國藥集團同濟堂（貴州）制藥有限公司，國藥準字Z20010033]，睡前30?min服用5粒;對照組則服用棗仁安神膠囊模擬劑[國藥集團同濟堂（貴州）制藥有限公司提供]，睡前30?min服用5粒，2組均連續服藥4周。2組均進行睡眠衛生教育，包括睡眠環境安全、隱密性好，使患者安心入睡。維持固定的起床時間，避免晝夜節奏紊亂。避免午睡或白天小睡，睡前沖溫水澡，增強晚間的睡眠欲望。注意飲食調節，避免攝入咖啡因、酒、尼古丁等。

1.6?觀察指標

1.6.1?睡眠質量?采用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）[8]評估2組患者治療前、治療2周后及治療4周后的睡眠情況，該量表共包括7個因子，每個因子得分0～3分，PSQI分值范圍0～21分，分值越高均表明睡眠質量越差。

1.6.2?療效標準?治療結束后，依據《臨床睡眠障礙學》[9]制定療效標準：1）顯效：入睡時間<30?min，睡眠時間較治療前延長≥2?h，患者感覺良好，且PSQI≤7分;2）有效：入睡時間30～45?min，睡眠時間較治療前延長≥1?h，患者自我感覺明顯好轉，PSQI減少>30%;3）無效：入睡時間>45?min，睡眠時間較治療前延長不超過1?h或無明顯改善，患者自我感覺未見好轉，PSQI減少<25%。總有效率=（顯效例數+有效例數）/本組總例數×100%。

1.6.3?中醫證候療效評價?根據《中藥新藥治療失眠的臨床研究指導原則》[10]中失眠的中醫證候量表，比較2組治療前及治療4周后的中醫證候積分，以患者主觀感受評定，依據心悸、心煩、心慌、膽怯恐懼、疲倦乏力、食欲不振等癥狀予以評價，予以2分、4分、6分積分，0～2分為輕度，2～4分為中度，4～6分為重度。

1.6.4?安全性評價?治療前后2組均予以血常規、尿常規、肝腎功能、電解質、大便常規、大便潛血、心電圖、血糖等相關實驗室檢查。用不良反應量表（TESS）評價治療中出現的不良反應。比較2組不良反應事件的發生率。

1.7?統計學方法

采用SPSS?21.0統計軟件分析處理，所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義，各觀察點的計量資料采用（±s）進行統計描述，組內比較與治療前基礎值比較，采用配對t檢驗。同時間點組間比較，采用獨立樣本t檢驗，不同時間點比較采用重復測量方差分析。計數資料采用[例（%）]進行統計描述，統計分析采用χ2檢驗。

2?結果

2.1?研究完成情況?本研究共入組240例病例，220例完成整個實驗，總失訪率為8.33%。其中觀察組有9例，對照組有11例退出。觀察組中有3例因不良反應退出，3例由于效果不理想而退出，2例服用了其他失眠藥物，違反研究計劃，1例于不愿意繼續用藥而退出。對照組中2例由于身體不適退出，5例效果不理想退出，1例不愿繼續參加研究退出，3例服用了其他失眠藥物，違反研究計劃退出。2組出現的不良反應都很輕微，停服后隨訪癥狀消失。2組完成研究的情況比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2?2組患者臨床療效比較?觀察組的臨床有效率為86.67%，對照組有效率為50.83%，觀察組有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（χ2=34.047，P<0.01）。見表2。

2.3?2組患者睡眠質量比較?2組患者PSQI評分經重復測量方差分析檢驗，不同時間點PSQI評分比較差異有統計學意義（P<0.05）。2組間PSQI評分比較差異有統計學意義（P<0.05）。2組不同時間點PSQI評分變化趨勢比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者PSQI各因子分比較?治療前2組睡眠總時間、入睡時間及夜間覺醒次數等PSQI各因子比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后觀察組睡眠總時間顯著長于對照組（P<0.05），夜間覺醒次數顯著少于對照組（P<0.05），治療后入睡時間2組都有縮短，棗仁安神膠囊觀察組可以顯著減少夜間覺醒次數，提高總睡眠時間。見表4。

2.5?2組患者中醫證候評分比較?治療前2組心悸、心煩、心慌、膽怯恐懼、疲倦乏力、食欲不振等中醫證候各積分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后觀察組心悸、心煩、心慌、膽怯恐懼、疲倦乏力積分均顯著低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6?2組患者不良事件比較?2組患者的血常規、尿常規、肝腎功能、電解質、大便常規、大便潛血、心電圖、血糖等實驗室檢查均無異常，觀察組的不良事件發生率為11.6%，對照組的不良事件發生率為10.0%，2組比較差異無統計學意義（χ2=0.858，P=0.354，P>0.05）。見表6。

3?討論

本研究中采用的棗仁安神膠囊是屬純中藥制劑，由酸棗仁、丹參、五味子三味藥物組成，方中重用酸棗仁為君藥，用其酸、甘之性，可歸屬心、脾、肝、膽，具有收斂生津、滋補肝膽、寧心安神的作用，適用于虛煩難以入眠、驚悸多夢等病癥;方中丹參性苦、微寒，入心、肝經，具有清心除煩、養心安神、養血的功效;五味子則能收斂固澀、生津除煩、寧心、益氣、補腎，以上諸藥合用，能夠共奏滋陰補腎、收斂肝陰、調和氣血、滋補肝腎的功效。從而達到調節機體陰陽平衡、養心安神、促進睡眠的目的。同時，現代藥理學證實，酸棗仁具有明顯的抑制亢奮、鎮靜催眠的作用[11];丹參則具有顯著的抑制中樞興奮的作用，有效促進患者入眠[12]。上述藥物合用，能夠抑制中樞神經興奮，發揮鎮靜催眠的作用，且通過促進腦部血流循環，調節大腦神經狀態，促進睡眠，從而改善患者失眠癥狀。

本研究首次采用隨機雙盲安慰劑對照設計，研究棗仁安神膠囊治療原發性失眠的療效，本研究結果顯示，觀察組的臨床有效率顯著高于對照組，且治療2周及治療4周后，2組PSQI評分均較治療前下降，但觀察組較對照組PSQI評分改善幅度更加明顯，觀察組睡眠總時間顯著長于對照組，夜間覺醒次數顯著少于對照組，說明棗仁安神膠囊能夠改善失眠患者的睡眠質量，延長睡眠時間，降低夜間覺醒次數，穩定失眠患者的夜間睡眠。同時，治療后觀察組較對照組中醫證候積分下降幅度更大，提示棗仁安神膠囊可以顯著改善心悸、心煩、心慌、膽怯、乏力等臨床癥狀。由此可見，棗仁安神膠囊治療失眠療效肯定，具有較高的臨床有效率，且在改善睡眠質量、緩解臨床癥狀方面，純中藥制劑棗仁安神膠囊具有明顯的優勢。因此棗仁安靜膠囊治療失眠、緩解癥狀效果明確。研究顯示2組患者的血常規、尿常規、肝腎功能、電解質等實驗室檢查均無異常。觀察組的不良事件發生率為11.60%，對照組的不良事件發生率為10.00%，雖然觀察組略高于對照組，但2組比較差異無統計學意義，提示棗仁安神膠囊治療失眠具有安全性，不會明顯增加不良反應。

綜上所述，棗仁安神膠囊能夠緩解失眠患者癥狀，提高睡眠質量，其治療失眠療效肯定，且不良反應少。

參考文獻

[1]中國睡眠研究會.中國失眠癥診斷和治療指南[J].中華醫學雜志，2017，97（24）：1844-1853.

[2]張沅，梁冰.老年慢性失眠的治療進展[J].中華全科醫學，2016，14（3）：471-473.

[3]徐浩，汪洋鵬，樓招歡，等.中醫治療失眠病癥常用中藥藥對研究進展[J].中華中醫藥雜志，2017，32（02）：295-298.

[4]陳秀娟，王淑雅，吳桓宇，等.中藥治療失眠安慰劑效應的Meta分析[J].世界中西醫結合雜志，2017，12（3）：313-317.

[5]亓國鋒，李剛剛，李予春.棗仁安神膠囊對冠心病伴焦慮抑郁患者療效及血清5-HT、MPO水平的影響[J].中華中醫藥學刊，2018，36（3）：681-684.

[6]王忠，謝雯，闕建宇，等.棗仁安神膠囊治療失眠障礙研究進展[J].中國藥物依賴性雜志，2017，26（6）：407-410.

[7]張道龍.精神障礙診斷與統計手冊[M].2016.

[8]路桃影，李艷，夏萍，等.匹茲堡睡眠質量指數的信度及效度分析[J].重慶醫學，2014，43（3）：260-263.

[9]趙忠新.臨床睡眠障礙學[M].上海：第二軍醫大學出版社，2003：98.

[10]中華人民共和國衛生部.中藥新藥治療失眠的臨床研究指導原則第一輯[M].北京：中國醫藥出版社，1993：186-188.

[11]楊楠，葉曉川.酸棗仁湯的神經藥理作用及分子機制研究進展[J].湖北中醫藥大學學報，2017，19（3）：114-117.

[12]劉慧穎，姜長濤，馮娟，等.丹參酮類化合物研究進展[J].中國藥理學通報，2016，32（12）：1643-1647.