超聲監測HCG日子宮內膜厚度預測妊娠結局的Meta分析

蓋巧玥 冷芳群 趙 琴 劉振謐

四川大學華西公共衛生學院 四川大學華西第四醫院，四川成都 610041

輔助生殖技術是指采用醫學手段幫助不育夫妻妊娠的技術，包括人工受精、體外受精（in vitro fertilization，IVF）-胚胎移植。有研究表明每周期的妊娠成功率為8.60%～42.60%[1-2]。影響IVF-ET妊娠結局的主要因素有子宮內膜容受性、胚胎發育潛能和孕婦心理狀況等[3]。其中，三分之二的種植失敗皆由子宮內膜容受性缺陷導致[4]。而子宮內膜厚度（ET）是子宮內膜容受性超聲檢測的重要參數之一。目前國內外大部分相關研究為小樣本研究，無法客觀系統評價二者的相關性，故對ET預測IVF妊娠結局的臨床價值尚無統一結論。本研究對已發表的相關文獻進行Meta分析，研究HCG日ET與妊娠結局的相關性，為尋找胚胎移植的最佳時機提供循證醫學依據。

1 資料方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）觀察性研究；（2）研究內容為ET與IVF妊娠率的相關性分析；（3）納入研究的資料應包括兩組的病例數、ET的平均值和標準差；（4）須在HCG注射日經陰道多普勒超聲測量。

1.1.2 排除標準 （1）系統綜述、會議報告或個案報道、系列病例報道等；（2）必要信息不完整或者重復發表的文獻；（3）研究對象存在宮腔病變或者文章涉及捐卵相關研究。

1.2 檢索策略

查閱從建庫起到2019年12月17日中國知網、萬方、維普、EMbase、Medline數據庫，搜集有關HCG日經陰道多普勒超聲檢測的ET對預測妊娠結局的研究；并進一步檢索納入文獻的參考文獻。英文檢索詞包括ultrasonography，endometrium，fertilization in vitro or embryo transfer，pregnancy outcome or pregnancy rate；中文檢索詞包括超聲，子宮內膜，IVF或胚胎移植，妊娠結局或妊娠率。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩位作者根據1.1，獨自進行文獻篩選、信息提取并交叉核對，如遇分歧，由第三位作者協助判斷，缺乏的資料聯系作者予以補充。先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文確定是否納入。

資料提取內容：（1）文題、發表日期等基線資料；（2）妊娠結局和HCG日ET。

1.4 納入研究的方法學質量評價

兩位作者采用Appraisal tool for Cross-Sectional Studies（AXIS）工具獨立評價納入研究的證據質量[5]，再相互核對，產生分歧時由第三方協助判斷。參考Sacolo H等[6]利用AXIS工具中的10個條目[注：AXIS條目的具體評價標準如下：（1）明確目的的定義；（2）研究設計適合既定的目標；（3）樣本量合理；（4）明確定義目標人群：適當的人口基數/無偏倚抽樣；（5）使用之前試用、試驗或發布的工具正確地測量了危險因素和結局變量；（6）充分描述了方法（包括統計學方法）以讓它們能夠重復；（7）結果的分析在描述的方法里呈現過；（8）作者的結果證明了討論和總結合理；（9）討論了研究的局限性；（10）獲得參與者的道德認可或同意。]進行評分，總分1～4分（低等）；5～7分（中等），8～10分（高等）。

1.5 統計學處理

ET是服從正態分布的連續性隨機變量，效應指標可選擇加權均數差或標準均數差。分析各項研究間的異質性大小，若較大，采用隨機效應模型進行分析；否則采用固定效應模型進行分析。之后參照文獻[7]的方法分別合并妊娠組和未妊娠組ET均值，繪制Meta分析森林圖，以上統計分析均由RevMan5.3軟件完成。最后使用STATA12.0軟件進行Egger's檢驗并分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

經檢索共獲取444篇相關文獻，最終納入22篇文獻[8-29]，共3990名研究對象，（妊娠組1880名，非妊娠組2110名），見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

對研究對象所處國家地區、平均年齡、不孕年限、研究總例數以及結局指標等項目進行總結，見表1。

2.3 納入研究的方法學質量評價

在納入的22篇研究中，1篇滿足9條標準[12]，5篇達到8條標準[8，10，11，17，19]，15篇達到7條標準[9，13-16，19-22，24-29]。由于22篇文章均屬于非概率抽樣，對樣本量大小均未進行評估，故AXIS條目中的第三條均未得分；使用超聲測量對操作者依賴性較高，對未描述具體測量方法的研究，其測量結果的可重復性低，故第五條不得分；多篇文獻均未評價文章的局限性，第九條不得分。綜上，本研究的方法學質量評價的總分數位于中等或高等，均分7.32，可認為納入研究的內容較為可靠，總體質量較好，見表1。

表1 納入研究的基本特征和質量評價

2.4 Meta分析結果

在納入的22項研究中，有21項直接報道了研究對象在HCG日ET，另外1項僅報道了其中位數值和四分位數間距值，采用相關方法[30]計算得到ET的均數及標準差，見表2，換算統一納入研究的數據量綱（單位：mm）。各研究間的平均數差異較小，選擇加權均數差作為效應指標。因HCG日ET與妊娠結局關系的各項研究間存在異質性（P＜0.00001，I2＞50%），故選擇隨機效應模型計算合并效應量。統計分析結果：妊娠組在HCG日的ET值比非妊娠組高，其差異有統計學意義[95%CI（0.29，0.89），P＜0.00001]，見圖2。

表2 妊娠組與未妊娠組HCG日ET均數和標準差合并結果（±s，mm）

表2 妊娠組與未妊娠組HCG日ET均數和標準差合并結果（±s，mm）

妊娠組例數 妊娠組HCG日ET 非妊娠組例數非妊娠組HCG日ET 1880 11.45±2.50 2110 10.96±2.46

圖2 妊娠組與非妊娠組HCG日ET比較的Meta分析

各研究間存在異質性，因此進行單因素敏感度分析，單次按順序排除一項研究數據后看剩余研究合并的結果是否有較大改變，顯示在逐一排除研究后所得的結果與未排除前類似。然而，排除譚季春、錢衛平、陳卓等三篇文獻后的結果顯示剩余的各研究間比較差異無統計學意義（P=0.17，I2=23%）。

2.5 發表偏移

先采用漏斗圖對發表偏移進行分析，顯示納入研究在漏斗圖兩側分布的對稱性較好，見圖3，提示存在發表偏移的可能性較小，采用Egger's檢驗得到P=0.32，提示未見發表偏倚。

圖3 HCG日ET與妊娠結局關系發表偏移的漏斗圖分析

3 討論

3.1 本研究主要發現及納入研究質量小結

本次系統評價共納入22項關于ET與妊娠結局關系的研究，3990名處于IVF周期的婦女。結果顯示妊娠組婦女的ET平均值高于非妊娠組［（11.45±2.50）mm vs.（10.96±2.46）mm］，提 示HCG日ET與妊娠結局存在相關性（P＜0.00001）。納入的22項研究均為橫斷面研究，研究質量為中等到高等，反映Meta結果的可信度較高；本次Meta分析結果穩定，具體見上述敏感性和發表偏倚分析。使用超聲測量ET可以在一定程度上預測妊娠結局。

3.2 HCG日子宮內膜厚度與妊娠結局關系研究進展

子宮內膜容受性在很大程度上影響著妊娠結局，ET是反映子宮內膜容受性的較好指標。但目前，HCG日ET預測妊娠結局是否有效的結論還不統一，部分研究的結果顯示ET和IVF的妊娠結局呈正相關，內膜越厚妊娠率越高[31]。子宮內膜薄的患者臨床妊娠率低可能由于此類患者功能層內膜相對薄，這就使胚胎植入后距基底層內膜比較近，而基底層內膜氧濃度較高，對胚胎的種植不利。目前，具體機制仍在研究當中[32]。

目前，未見將ET值作為連續性變量對妊娠結局預測的客觀分析報告，此次Meta分析為這一領域提供依據，同時希望研究結果及結論可以為運用輔助生殖技術時預測妊娠結局提供一定的參考價值。

3.3 本次研究的局限性

本次Meta分析也存在局限性：（1）納入研究絕大多數都是國內研究，且均已發表，未檢索灰色文獻，可能會導致發表偏倚；（2）本次研究納入的研究類型單一，均為橫斷面研究；（3）超聲檢測的ET值受到操作者的經驗和技巧的影響，此外使用的儀器型號不一致也會有一定的影響。綜上所述，本次Meta分析的結論仍需更多的高質量研究進行驗證。