韓國9價人乳頭瘤病毒疫苗指南解讀與我國臨床使用的建議及探討

吳 婧，許芳秀，王春燕

（中國人民解放軍海軍第971醫院藥劑科，山東 青島266071）

約有40種型別的人乳頭瘤病毒（HPV）可感染女性生殖系統，其中15種（HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68/73）與人類癌癥相關［1］。世界衛生組織（WHO）國際癌癥研究署（IARC）將其定義為高危型HPV，持續感染（超過2年）可導致宮頸癌［1］，且與肛門癌、陰道癌、外陰癌、陰莖癌和口咽癌的發生有關。目前已有3種預防性HPV疫苗在全球多個國家上市，包括2006年上市的4價疫苗（針對HPV6/11/16/18），2007年上市的2價疫苗（針對HPV16/18）和2014年上市的9價疫苗（針對HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58）。2016年，韓國首次引進9價HPV疫苗，2019年3月，韓國婦科腫瘤學會（KSGO）發布了其臨床指南（以下簡稱《指南》）及循證醫學證據水平和推薦分級依據（見表1）［2］，就9價HPV疫苗的有效性和安全性，3劑計劃接種的理想年齡，2劑計劃接種的有效性等問題進行探討，并形成了指導性建議。9價HPV疫苗已于2018年4月28日在我國上市，在此對該《指南》的內容進行歸納總結并簡要解讀，供國內相關公共衛生和免疫規劃管理人員、醫務工作者參考。

1 背景

在高危型HPV中，HPV16和HPV18是最主要的感染型別，據統計，兩者在全球范圍內導致了70%的宮頸癌，在此基礎處上增加HPV31/33/45/52/58 5種型別，累計導致約90%的宮頸癌［2］。且HPV16和HPV18還可引起40%～50%的外陰癌和70%的陰道癌［2］。

表1循證醫學證據水平、推薦分級依據

2018年，我國宮頸癌年新發病例約13.1萬，死亡人數約5.3萬［3］。朱含笑等［4］分析發現，子宮頸炎癥及低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）常見的HPV感染亞型以52/53/16/58/18型為主，高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）及子宮頸癌常見的HPV感染亞型以16/52/58/33/18型為主。

9價HPV疫苗所含型別中，HPV6和HPV11感染可引起約90%的生殖器疣。因此，4價和9價HPV疫苗還可預防男性肛周、陰莖及外陰的尖銳濕疣。我國批準9價HPV疫苗的接種對象為16～26歲的女性，用于預防HPV感染引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、癌前病變或不典型病變及持續感染等。

2 《指南》解讀

2.1 9價HPV疫苗是否有效

《指南》指出，基于3個隨機試驗和1個觀察性研究結果，9價HPV疫苗預防HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58 9種型別引起的疾病有效（1A，指證據等級，下同）［5-8］。

解讀：一項國際多中心隨機雙盲2b-3期臨床試驗研究共納入14 215名16～26歲女性。研究表明，9價HPV疫苗預防HPV31/33/45/51/58感染引起的子宮頸、外陰及陰道相關疾病的有效率高達96.7%，且對HPV6/11/16/18 4種型別產生的抗體應答及接種2年后的幾何平均滴度（GMTs）與4價HPV疫苗相似［5］。另一項非劣效性免疫原性試驗共納入受試者3 066人，結果表明，9價HPV疫苗在9～15歲的男性和女性中的免疫應答不劣于16～26歲的女性，3劑次免疫程序2.5年后HPV抗體仍存在，且支持對于兒童和青少年實行無性別差異的免疫程序［6］。另兩項觀察性研究和隨機試驗證明了9價HPV疫苗在16～26歲男性中的有效性［7-8］。

針對亞洲人群的一項隨機、雙盲試驗（001研究）［9］，共納入來自8個國家的14 215名年輕女性（16～26歲），包括了來自5個亞洲地區或國家（中國香港特別行政區、中國臺灣地區及日本、韓國、泰國）的1 717名受試者。所有亞洲受試者均納入亞組分析，試驗以4價HPV疫苗為對照組，評價9價HPV疫苗的保護效力。研究發現，亞洲受試者中9價HPV疫苗預防HPV31/33/45/51/58相關持續感染（≥6個月）的保護效力為95.8%，持續感染（≥12個月）的保護效力為93.9%；預防不同型別HPV的保護效力介于91.3%～100.0%。在此研究的亞洲年輕女性中，每個國家或地區4價和9價HPV疫苗組之間在第7個月時抗HPV6/11/16/18抗體的GMTs基本相當。

另外，一項納入4個隨機對照試驗的Meta分析發現，9價HPV疫苗組較4價HPV疫苗組在預防HPV31/33/45/51/58相關疾病方面保護效果更強，而兩組預防HPV6/11/16/18相關疾病的效果比較，差異無統計學意義。在意向性分析人群中，試驗組接種前未發生HPV感染的接種者HPV31/33/45/51/58相關疾病發生率低于對照組，保護率為70.7%～100.0%，而接種前已發生HPV感染的接種者兩組人群發病率差異無統計學意義［10］。

2.2 3劑次接種的推薦年齡

《指南》指出，在回答“9價HPV疫苗是否有效”這個問題中作為證據的4項研究［5-8］，均按第0，2，6個月的3劑次接種程序進行，受試者為9～26歲的男性和女性。這4項研究證實了9價HPV疫苗的有效性，因此，《指南》推薦男女接受9價疫苗3劑接種程序的最佳年齡為9～26歲（1A）。在對個體風險和情況進行臨床判斷后，中年（27～45歲）女性可接種9價HPV疫苗（2E）。

解讀：美國免疫實踐咨詢委員會（ACIP）和美國婦產科醫師協會（ACOG）推薦注射HPV疫苗的最佳目標年齡為11～12歲，并可作為青少年男女常規免疫的一部分；同時，建議2價、4價和9價HPV疫苗用于9～26歲的女性，4價和9價HPV疫苗用于9～26歲的男性［11］。WHO建議的主要目標人群為9～14歲的女性，次要目標人群是男性和不小于15歲的女性［12］。支持早期接種HPV疫苗主要是因為在初次性生活前接種更有效。結合我國的情況，有學者推薦將13～15歲的女性作為主要目標群體［13］。由于9價HPV疫苗在我國規定接種的最低年齡為16歲，因此，我國女性年滿16歲即可接種9價HPV疫苗，且可能比推遲接種獲益更大。

以權責發生制政府會計核算為基礎的政府財務報告制度，是通過推進政府會計改革，建立全面反映政府資產負債、收入費用、運行成本、現金流量等財務信息的政府綜合財務報告制度。科學、全面、準確反映了政府資產負債和成本費用，有利于強化政府資產管理、降低行政成本、提升運行效率、有效防范財政風險，適應建立現代財政制度、促進財政長期可持續發展和推進國家治理現代化的要求。

對于9價HPV疫苗，美國食品和藥物管理局（FDA）批準可用于9～45歲的女性和男性，歐盟允許9歲以上人群接種，加拿大允許9～45歲的女性和9～26歲的男性接種［2］。因此，可認為中年女性注射該疫苗安全有效。但國家藥品監督管理局（NMPA）批準的接種人群為16～26歲的女性。因此，在我國給予超過26歲的女性注射屬超藥品說明書用藥，應充分權衡利弊及可能的風險。隨著年齡的增長，性經驗增多，HPV感染的概率也隨之增加。因此，在初次性生活前注射HPV疫苗更有效。但對于之前并未感染相應HPV型別的中年婦女，接種HPV疫苗仍有效。在這一年齡段的女性無論是否接種HPV疫苗，都要將子宮頸癌篩查作為重要的疾病預防手段。

2.3 2劑次接種程序是否有效

《指南》指出，2劑次接種程序對9～14歲青少年有效（1A）。

解讀：這是基于一項隨機、多中心的開放性研究提出的建議［14］。研究納入3個試驗組［301名9～14歲的女性，2劑次（第0，6個月）接種；301名9～14歲的男性，2劑次（第0，6個月）接種；301名9～14歲的青少年，2劑次（第0，12個月）接種］，并納入2個對照組［301名9～14歲的女性，3劑次（第0，2，6個月）接種；314名16～26歲的女性，3劑次（第0，2，6個月）接種］。在第7個月檢測每個組的血清抗體滴度，結果顯示，試驗組人群的免疫原性不低于對照組。

美國婦產科醫師學會（ACOG）建議，15歲前如進行了第1針接種，可考慮2劑次接種程序（第0，6～12個月），如已接種2針且其間隔時間小于5個月，則推薦使用3劑次接種程序；不小于15歲的人群建議3劑次接種程序（第0，1～2，6個月）［11］。WHO有相似推薦，即對于9～14歲青少年，采用2劑次接種程序（第0，6～15個月），有助于提高接種效率和節約成本；首針接種時小于15歲，第二針接種時不小于15歲仍按2劑次接種，如前2針間隔小于5個月，則需在首針接種后至少6個月前給予第3針；對于不小于15歲的人群，采用3劑次接種程序（第0，1～2，6個月）［12］。

2.4 是否安全

《指南》指出，9價HPV疫苗同其他HPV疫苗一樣是安全的（1A）；不建議妊娠期接種（1E）；哺乳期婦女可接種（1E）；可與腦膜炎球菌結合疫苗或百白破疫苗同時接種（1A）。

解讀：9價HPV疫苗常見的全身不良反應包括頭痛、發熱、惡心、頭暈、疲勞、腹瀉等；接種部位的常見不良反應包括疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢、瘀青等。《指南》的建議基于多項研究結果。VESIKARI等［15］確認了9價HPV疫苗在9～15歲女性中的總體安全性［僅注射部位腫脹率（47.8%）大于4價疫苗（36.0%）］。MOREIRA等［16］綜合分析了7個Ⅲ期臨床試驗，受試者為9～26歲的青年，女性入組時未懷孕，評估出了9價HPV疫苗的安全性概況，其中最常見（≥5%）的不良反應是局部疼痛、腫脹和皮疹及接種相關的頭痛和發熱。9價HPV疫苗局部不良反應較4價HPV疫苗多見，大部分的不良反應都是輕微或中等強度的，嚴重不良反應極少發生。研究開始后有2 950人發現妊娠，其不良妊娠結局發生率與普通人群相似。研究中還包括了72名哺乳期女性，未發現不良事件。SCHILLING等［17］和KOSALARAKSA等［18］研究發現，11～15歲青少年同時注射9價HPV疫苗與腦膜炎球菌4價結合疫苗（MCV4，商品名Menactra）、百白破三聯疫苗（Adacel）或巴斯德的四聯疫苗（百白破+脊髓灰質炎，商品名Repevax），不會影響9價HPV疫苗和上述幾種疫苗的抗體應答水平，也無嚴重的局部不良反應。

在前述“001研究”中，9價HPV疫苗組的女性注射部位不良事件（較常見的有疼痛、腫脹和紅斑）均比4價HPV疫苗組更常見，大多數為輕度到中度［9］。亞洲人群受試者疫苗相關全身不良反應發生率低于整體研究人群［9］。李廣等［19］的Meta分析認為，9價HPV疫苗組的局部和全身不良反應發生率均高于4價HPV疫苗組，嚴重不良反應發生率低且與4價HPV疫苗組無明顯差異［19］。另一項Meta分析則認為，9價HPV疫苗組局部不良反應和嚴重不良反應發生率高于4價HPV疫苗組，而全身不良反應發生率兩組差異無統計學意義，經證實的與疫苗相關的嚴重不良反應很少且兩組差異無統計學意義［10］。妊娠雖不是疫苗接種的絕對禁忌證，但尚無足夠數據支持孕婦接種的安全性。因此，不建議妊娠期婦女接種HPV疫苗。

ACOG也肯定了9價HPV疫苗的安全性，認為相對于4價HPV疫苗，其局部的腫脹和紅斑發生率較高，但二者安全性相同［11］。并建議青少年接種疫苗后應留院觀察15 min（因為有較高的暈厥風險）。對于特殊人群，ACOG也不建議妊娠期接種HPV疫苗，若接種后發現妊娠，其余劑次可待分娩后再完成。哺乳期婦女可接種任何型別的HPV疫苗。WHO認為，HPV疫苗與其他活疫苗或滅活疫苗可在不同部位用單獨的注射器同時接種［12］。

2.5 女性可否用其完成其他HPV疫苗的接種流程

《指南》指出，目前尚無關于此問題的研究公布（E）。

解讀：美國免疫接種咨詢委員會（ACIP）建議，若醫師不知道接種者之前的疫苗類型，或無法獲得此前接種的2價或4價HPV疫苗，可用9價HPV疫苗完成接種［11，21］。WHO認為，目前3種HPV疫苗交叉使用的安全性和有效性的證據有限。因此，建議使用同一種疫苗完成接種程序，若無法獲知或獲得之前接種疫苗，則可用另一種疫苗完成接種程序［12］。

2.6 已完成其他HPV疫苗接種流程女性可否接種

《指南》指出，在綜合分析接種者情況下可以考慮給已完整接種4價HPV疫苗的12～26歲女性額外接種9價HPV疫苗（2B）。

解讀：由于4價HPV疫苗率先在我國上市，許多人已經接種，其為了獲得額外的保護又選擇再接種9價HPV疫苗。一項隨機、雙盲臨床研究，以確定完成3劑次4價HPV疫苗免疫接種程序的12～26歲女性為研究對象，觀察再次接種9價HPV疫苗的安全性和免疫原性［22］。受試者被隨機分為試驗組（注射9價HPV疫苗，618人）和對照組（注射0.9%氯化鈉注射液，306人），分別按3劑次免疫接種程序進行注射。研究發現，局部不良反應發生率試驗組高于對照組（91.1%比43.9%），全身性不良反應發生率二者相似（30.6%比29.5%）。接種結束后1個月，有98%的試驗組研究對象檢測到HPV31/33/45/52/58型抗體，且有較高的抗體滴度。ACIP認為，既往已經完整接種3針劑2價或4價HPV疫苗的個體不應常規推薦注射9價HPV疫苗［11］。值得注意的是，我國9價HPV疫苗說明書中關于既往接種4價HPV疫苗的女性再次接種9價HPV疫苗的免疫原性部分中明確指出，開始接種3劑本品的時間與第3劑4價HPV疫苗接種時間需至少間隔12個月。

3 結語

我國2017年發布了《子宮頸癌綜合防控指南》［23］，內容包含了子宮頸癌的一級、二級和三級預防。一級預防措施主要包括健康教育和預防性HPV疫苗接種；二級預防措施是針對適齡婦女定期開展子宮頸癌篩查；三級預防措施是按子宮頸癌的臨床分期進行治療。需要指出的是，我國推薦的宮頸癌篩查起始年齡為25～30歲，接種HPV疫苗不能取代常規的宮頸癌篩查。隨著3種HPV疫苗在我國陸續獲批上市，加上對國外相關指南的學習和借鑒，可能會改變我國長期以二級預防為主的子宮頸癌預防模式，具有重大的社會意義和經濟學價值。